Дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) и беременность

Адреногенитальный синдром

Дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) и беременность
Адреногенитальный синдром (АГС) также известен как врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) или врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН). Синдром объединяет заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов метаболического пути синтеза стероидов.

Заболевание вызвано наследственным дефицитом ферментов, которые локализованы в коре надпочечников. Гормоны коры надпочечников включают минералокортикоиды (альдостерон), глюкокортикоиды (кортизол) и половые стероиды (тестостерон и эстроген). Синдром возникает, когда дефицит фермента приводит к снижению надпочечникового синтеза глюкокортикоидов.

Происходит снижение ингибирующего влияния гормонов коры надпочечников на гипофиз, поэтому синтез и секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) увеличивается по механизму отрицательной обратной связи. АКТГ стимулирует увеличение размеров надпочечников и выработку ими промежуточных субстратов.

Включаясь в другие пути синтеза, метаболиты вызывают повышение уровней других гормонов коры надпочечников — минералокортикоидов или андрогенов.

Измененные уровни минералокортикоидов и половых гормонов приводят к аномалиям электролитного соотношения, проблемам с дифференциацией пола и другим признакам, и симптомам, в зависимости от дефицита фермента и его степени. Частота встречаемости заболевания от 1:5000 до 1:67000.

Характеристика заболевания

ВГКН является одним из самых распространенных наследственных моногенных заболеваний, одновременно представляет собой вариант хронической первичной надпочечниковой недостаточности и группу патологии полового развития, а также половой дифференцировки. АГС включен в программу «Национальные приоритетные проекты» и введен в неонатальный скрининг. АГС в стертой (неклассической) форме является одной из причин нарушения репродуктивного здоровья (бесплодие, невынашивание беременности). 95% всех случаев ВДКН связаны с дефектом фермента 21-гидроксилазы. Остальные формы заболевания обусловлены недостаточностью ферментов:

  • 17α-гидроксилазы (P450c17) с недостаточностью 17,20-лиазы или без нее (синдром Биглиери);
  • 11β-гидроксилазы (P450c11): классическая и неклассическая форма;
  • 3β-дегидрогеназы;
  • 18-гидроксилазы (недостаточность альдостеронсинтетазы, дефицит P450c11);
  • недостаточность ароматазы (P450aroma);
  • 20, 22-десмолазы (синдром Прадера);
  • P450-оксидоредуктазы (P450or)

Дефект 21-гидроксилазы: классификация и клинические проявления
Ген CYP21, кодирующий фермент 21-гидроксилазу, локализован на коротком плече 6-й хромосомы. Описано более пятидесяти мутаций этого гена, приводящих к синтезу фермента со степенью активности от 0 до 60 %. Патогенетической сущностью синдрома является нарушение процесса перехода 17-гидроксипрогестерона и 11-дезоксикортикостерона в 11-дезоксикортизол (рис 1). Развивается гормональная дисфункция, которая сводится к снижению синтеза кортизола альдостерона и избыточному накоплению предшественников кортизола. Избыток прегненолона, прогестерона, 17-гидроксипрогестерона конвертируется в надпочечениковые андрогены. 

Рис.1. Недостаточность 21-гидроксилазы. Штриховкой выделены стероиды, синтез которых заблокирован.

Так происходит угнетение выработки одних кортикостероидов при одновременном увеличении выработки других, вследствие дефицита того или иного фермента, обеспечивающего один из этапов стероидогенеза.  

Существуют 3 варианта дефицита 21-гидроксилазы:

  • дефицит 21-гидроксилазы с сольтеряющим синдромом;
  • простая вирильная форма (неполный дефицит 21-гидроксилазы);
  • неклассическая форма (постпубертатная).

В зависимости от типа нарушения гена 21-гидроксилазы (положение мутации, количество мутации, зиготность), наблюдаются потери активности фермента разной степени. Отсюда разнообразие клинических картин при ВДКН. Формы заболевания можно разделить по тяжести течения: сольтеряющая — тяжелая, простая вирильная — средняя, неклассическая — легкая.

Симптомы недостаточности 21-гидроксилазы 

При классической вирильной форме адреногенитального синдрома, наружные половые органы у девочек сформированы по гетеросексуальному типу — гипертрофирован клитор, большие половые губы напоминают мошонку, вагина и уретра представлены урогенитальным синусом. У новорождённых мальчиков явных нарушений выявить не удаётся. С 2–4 лет у детей обоего пола появляются другие симптомы адреногенитального синдрома, то есть андрогенизации: формируется подмышечное и лобковое оволосение, развивается скелетная мускулатура, грубеет голос, маскулинизируется фигура, появляются юношеские угри на лице и туловище. В пубертатном периоде у девочек не растут молочные железы, не появляются менструации. При этом ускоряется дифференцировка скелета, и зоны роста закрываются преждевременно, это обусловливает низкорослость. При сольтеряющей форме 21-гидроксилазной недостаточности, помимо вышеописанных симптомов, у детей с первых дней жизни отмечают признаки надпочечниковой недостаточности. Появляются вначале срыгивания, затем рвоты, возможен жидкий стул. Ребёнок быстро теряет массу тела, развиваются симптомы дегидратации, нарушения микроциркуляции, снижается артериальное давление, начинается тахикардия, возможна остановка сердца вследствие гиперкалиемии. Неклассическая форма адреногенитального синдрома характеризуется ранним появлением вторичного оволосения, ускорением роста и дифференцировки скелета. У девочек пубертатного возраста возможны умеренные признаки гирсутизма, нарушения менструального цикла (первый цикл может запаздывать или начаться раньше времени).  В позднем возрасте при небольших дефектах гена на адреногенитальный синдром может указывать наличие бесплодия в анамнезе. Менструальный цикл может быть нерегулярным и иметь тенденцию к задержке. Невынашивание беременности при адреногенитальном синдроме встречается у четверти женщин с дефектным геном. Для диагностики необходимо выполнить генетический анализ. Генетическое исследование гена 21 гидроксилазы и поиск основных мутаций в нем часто применяется в качестве метода подтверждающей диагностики, когда есть клинические проявления заболевания и врач предполагает ВДКН.
Проведение молекулярно-генетического анализа рекомендовано в первую очередь:

  • женщинам с диагнозом «замершая эмбриональная беременность»;
  • женщинам с привычным невынашиванием беременности;
  • женщинам с диагнозом СПКЯ неустановленной этиологии;
  • девушкам пубертатного возраста с проявлениями неклассической формы ВДКН: олигоменореей, гирсутизмом, акне и интерсексуальным типом телосложения;
  • девочкам младшего возраста с вирилизацией наружных гениталий для дифференциальной диагностики ВДКН с идиопатической врожденной вирилизацией наружных гениталий;
  • детям младшего возраста (2–4 года) с признаками преждевременного полового созревания по мужскому типу для дифференциальной диагностики вирильной формы ВДКН с надпочечниковой недостаточностью, гермафродитизмом другого генеза, различными вариантами преждевременного полового созревания и андрогенпродуцирующей опухолью надпочечников.

Выявление мутаций в гене позволяют определять форму заболевания, прогнозировать его течение, а также определять вероятность рождения больного ребенка, возможности проведения пренатальной диагностики и лечения.

40.131 Анализ полиморфизмов гена стероид-21-гидролаза (CYP21,9 точек) (адреногенитальный синдром)

Источник: //dnkom.ru/o-kompanii/stati/dnk-test/adrenogenitalnyy-sindrom/

Врожденная дисфункция коры надпочечников

Дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) и беременность

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Жалобы и анамнез

Возможные жалобы:·               неправильное строение наружных гениталий;·               ускоренное физическое и раннее половое развитие по мужскому типу;·               грубый голос;·               ранее появление acnae vulgaris; ·               высокая потребность в соли;·               повторные рвота и понос;·               бесплодие.

В анамнезе:·               случаи подобного заболевания у родственников;·               рождение в семье крупных детей;·               повторные рвота и понос с госпитализацией в инфекционные стационары;·               случаи смерти детей в семье в первые месяцы жизни на фоне частой рвоты и срыгиваний;  ·               необычно тяжелое течение  любых заболеваний.

 

Физикальное обследование 

Существует четкая связь фенотипических проявлений дефицита ферментов, ответственных за биосинтез стероидов в коре надпочечников, с типом мутации.

При неглубоком дефекте 21-гидроксилазы, повреждающем лишь биосинтез глюкокортикоидов, (простая вирильная форма) при рождении:

·               большой вес;·               у девочек – синдром ложного женского гермафродитизма;·               у мальчиков – макрогенитосомия (большие размеры полового члена и мошонки) при наличии уменьшенных в размерах тестис.В последующем у детей обоего пола:·               ускорение темпов физического развития;·               ускорение темпов окостенения;·               преждевременное половое развитие (ППР):-                       у девочек – по гетеросексуальному;-                       у мальчиков – по изосексуальному типу.·               гиперпигментация кожных покровов, особенно в области наружных гениталий;·               в пубертатном периоде: гипогонадизм, иногда – истинное (гонадотропинзависимое) ППР.·               Во взрослом состоянии в нелеченных случаях отмечается низкорослость, у мужчин – гипоплазия яичек, бесплодие; у женщин – признаки гиперандрогении (гипертрихоз разной степени выраженности, грубый голос, нарушение менструального цикла вплоть до аменореи, бесплодие, чрезмерно развитая мускулатура).

При глубоком дефекте 21-гидроксилазы, повреждающем, наряду с биосинтезем глюкокортикоидов, образование минералокортикоидов (сольтеряющая вирильная форма), происходит снижение выработки не только кортизола, но и альдостерона. 

Клинически у детей определяется «синдром потери соли» (рвота, понос, признаки обезвоживания, снижение ОЦК и АД), обусловленный снижением реабсорбции натрия, повышенная потребность в поваренной соли.

Кроме того:·               у девочек – синдром ложного женского гермафродитизма;·               у мальчиков – макрогенитосомия при наличии уменьшенных в размерах тестис;·               преждевременное половое развитие (ППР):-                       у девочек – по гетеросексуальному-                       у мальчиков – по изосексуальному типу. 

Неклассическая форма ВДКН

Характерны: ускорение роста у детей раннего возраста, ранний пубертат с появлением у девочек вирилизации наружных половых органов разной степени выраженности, обильных юношеских угрей. Во взрослом состоянии: низкий рост, у женщин признаки гирсутизма, в т.ч.

фронтальное облысение, нерегулярные менструации, бесплодие; у мужчин гипоплазия яичек.

 

При дефекте 11β-гидроксилазы, приводящем к повышенному образованию 11-дезоксикортикостерона и вследствие этого –  избыточному синтезу альдостерона, формируется гипертоническая форма ВДКН.

Помимо артериальной гипертонии, у детей отмечаются симптомы гипокалиемии – мышечная слабость, полиурия, полидипсия. 

Лабораторные исследования:

Генетическое обследование для выявления типа мутации (смотрите таблица – 1)

Таблица 1. Соответствие генетического дефекта клинической картине дефицита 21-гидроксилазы

Мутация Клиническая форма
Del/large conversion СТ
I2splice СТ/ПВ
R356W СТ/ПВ
Q318W СТ
I172N ПВ
V281L НК
P30L НК/ПВ

СТ – сольтеряющая форма, ПВ – простая вирильная форма, НК – неклассическая форма. 

Кариотипирование:

·               обнаружение кариотипа 46,ХХ указывает на генетический женский пол и исключает у ребенка наличие тестис.

Биохимический анализ крови:

·               гиперкалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, повышение активности ренина плазмы (АРП) – при сольтеряющей форме;·               гипернатриемия, гипокалиемия, повышение активности АРП – при гипертонической форме.

Гормональный профиль*

·               для ранней диагностики ВДКН – неонатальный скрининг в родильном доме путем определения 17 – ОН прогестерона в сухих пятнах крови новорожденного·               у детей и взрослых с ранее недиагностированным заболеванием – определение в крови уровней кортизола, АКТГ, 17 – ОН прогестерона, дигидроэпиандростерона (ДГЭА). При простой вирильной и сольтеряющей вирильной формах наблюдается: сниженный или нормальный уровень кортизола, повышенный уровень АКТГ, 17 – ОН прогестерона, ДГЭА.

* Пренатальная диагностика ВДКН не получила широкого клинического применения. Тем не менее доказано, что назначение дексаметазона беременной женщине при положительном результате теста на ВДКН приводит к  уменьшению или даже предотвращению вирилизации наружных половых органов у плода.

 

Инструментальные исследования

·               УЗИ органов малого таза: при кариотипе 46,ХХ обнаруживаются яичники и матка;·               КТ надпочечников: двухсторонняя гиперплазия коры;·               рентгенография левой кисти: опережение темпов окостенения при простой вирильной и сольтеряющей вирильной формах;·               вагинография для уточнения наличия влагалища и его строения. 

Показания для консультации специалистов:

·               консультация гинеколога – для оценки степени вирилизации наружных гениталий;·               консультация уролога (детский) – для решения вопроса о целесообразности коррекции наружных гениталий в соответствии с избранным паспортным полом.·               генетическое консультирование родителей пробанда, сибсов для идентифицирования CYP21А2. NB! При гермафродитном строении наружных гениталий – консилиум в составе: генетик, психолог, гинеколог, уролог, эндокринолог для решения вопроса о выборе наиболее целесообразного паспортного пола.

Диагностический алгоритм ВДКН в периоде новорожденности:

Схема – 1

Схема – 2. Диагностический алгоритм ВДКН у детей допубертатного возраста и взрослых

Источник: //diseases.medelement.com/disease/%D0%B2%D1%80%D0%BE%D0%B6%D0%B4%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D0%B0%D1%8F-%D0%B4%D0%B8%D1%81%D1%84%D1%83%D0%BD%D0%BA%D1%86%D0%B8%D1%8F-%D0%BA%D0%BE%D1%80%D1%8B-%D0%BD%D0%B0%D0%B4%D0%BF%D0%BE%D1%87%D0%B5%D1%87%D0%BD%D0%B8%D0%BA%D0%BE%D0%B2/15281

Вдкн и беременность

Дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) и беременность
Maria Burachyonok

Неклассическая форма ВДКН, субклинический гипотиреоз, СПКЯ с синдромом гиперпролактинемии.

Сегодня была у эндокринолога) вот в заголовке мои болячки… все лечится) чему я рада) вот только неклассическая форма ВДКН – это у меня наследственное от мамочки… ну и с этим люди беременеют и рожают) повышен 17-опг, поэтому будем снижать, но позже – ….. Читать далее →

Настя

ВДКН и метипред

Дорогие девушки, я хочу вам рассказать свою историю. Я ничего не придумываю и вы можете поверить мне! У меня ВДКН. Я не могла забеременеть 2 года.

И не успев начать лечение, забеременела сама:) для меня это было полной неожиданностью, так как врачи что только не говорили! И что у меня не может быть овуляции, и поликистоз находили! Оказалось что вопреки всему у нас получилось.

Ну забеременеть при ВДКН это ещё поддела, надо выносить ребёночка. При этом заболевании очень высокий риск… Читать далее →

Ярослава

При установлении диагноза повышенный уровень андростендиона, многие люди задаются вопросом…

Читаю я тут вчера книгу про неразвивающуюся беременность (Доброхотова, Джобава, Озерова), и в разделе про эндокринные аспекты НБ натыкаюсь на одно очень интересное предложение. Суть раздела в том, что среди эндокринных причин НБ заметное место занимает гипер….. Читать далее →

Алина

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Генетические факторы привычного невынашивания беременности и риска образования венозных тромбозовРиск привычного невынашивания беременности может складываться из нарушений нормального функционирования как минимум трёх систем: тромбообразования, тромболизиса и синтеза половых гормонов.

Тромбофилия – патологическое состояние организма, характеризующееся повышенной склонностью к внутрисосудистому тромбообразованию вследствие врожденного, наследственного или приобретенного нарушения системы гемостаза, приводящего к утрате одной из ее основных функций – поддержания циркулирующей крови в жидком состоянии. Тромбофилия может быть обусловлена наследственным нарушением, т.е.

изменениями в генах, ответственных за поддержание гемостаза. Тромбофилия… Читать далее →

ЭКО – мама

Обсудите вашу тему в сообществе, узнайте мнение активных пользователей Бэбиблога

Перейти в сообщество

Mommy

когда стоит бить панику при повышенном 17-он прогестероне

Немного предисловии, обратилась сегодня к генетику чтобы сдать кариотип, посмотрев мои гормоны а там незначительное увеличение тестостерона (4,7 при норме 0,31-3,78) и 17-он прогестерона (1 при норме 0,1 – 0,8 нг/мл) велела сдать генетику чтобы исключить адрено-генитальный синдром. И это при том что с надпочечниками по компьютерной томографии все хорошо. Почти сутки уже роюсь в интернете, читаю насколько это целесообразно (сдавать этот ген, а он не из дешевых 3300 стоит). и вот что я нашла:вот ссылка на эту запись… Читать далее →

Элена

Очень высокий уровень 17 ОП, что это значит???

Здравствуйте! Буду рада, если кто-то поможет советом. Стали планировать. Сдала все анализы на гормоны, оказался повышенным 17 ОП – 84.6 нг/мл (норма до 2.3) и АКТГ -126 пг/мл (норма до 63.3).ДГЭА-S, тестостерон и другие гормоны все в норме. Это было в а….. Читать далее →

Анечка

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Генетические факторы привычного невынашивания беременности и риска образования венозных тромбозовРиск привычного невынашивания беременности может складываться из нарушений нормального функционирования как минимум трёх систем: тромбообразования, тромболизиса и синтеза половых гормонов.

Читать далее →

Елена

Моя анкета

1. Возраст обоих супругов. Мне 35, мужу 37 лет. 2. Общий стаж планирования. 4 года 3. Дети. Дочка 15 лет. 4. Неудачные беременности (ВБ, В, ЗБ) с указанием срока. 2-я Б на сроке 6 недель закончилась В. 5. Проведенные обследования, процедуры и операции.

  УЗИ, гормоны,спермограмма. 6. Диагноз бесплодия.  Вторичное бесплодие, ВДКН (повышен 17-ОН). 7. Схема лечения. Схем было много, Диане-35 в течение 3  циклов помог снизить 17-ОН, привел к  Б на отмене, но был В.

 Схема, которая привела к беременности: Читать далее →

светлана

гормон DHEA-SO4

ДГЭА – дегидроандестеронъДГЭА-С – дегидроандестерона сульфатДегидроэпиандростерон сульфат (ДГЭА-сульфат)Дегидроэпиандростерон сульфат (ДГЭА-сульфат) является стероидным гормоном, продуцируемым преимущественно корой надпочечников (до 95%) и гонадами (8-10%).

Секреция не связана с циркадными ритмами. Синонимичными названиями ДГЭА-сульфата являются: дегидроизоандростерон-3-сульфат, пластерон-сульфат.Функции. Из всех стероидов ДГЭА-сульфат циркулирует в периферической крови в наибольших концентрациях.

ДГЭА (и ДГЭА-сульфат) рассматривают как буферный стероид, являющийся естественным антиглюкокортикоидом (антигормоном по отношению к кортизолу по его воздействию на иммунную систему и мозг при стрессах).

ДГЭА и ДГЭА-сульфат – взаимно превращающиеся стероиды, и ДГЭА-сульфат более… Читать далее →

Александра

"БОРОТЬСЯ ДАЛЬШЕ И ПОБЕДИТЬ!"

У Никиты есть все шансы начать ходить своими ножками, как и другие детки ! Просим Вас,помогите осуществиться мечте!!!Бабиков Никита,2 г.6 мес. //.com/club39616154 ДЦП, спастическая диплегия.Сбор средств на курс реабилитации в медицинском центре “Сакура” (Челябинск) Необходимая сумма 96,6 тыс. руб.до сентября.

ОСТАЛОСЬ СОБРАТЬ – 54019 руб.Никиту готовы принять в центре “Сакура” уже в АВГУСТЕ. Если с помощью Ваших добрых сердец и желания помочь Никите, мы соберём оставшуюся сумму, Никита начнёт лечение раньше и у него быстрее появится возможность научится ХОДИТЬ!История Никиты.Никитка родился…

Читать далее →

ksusha-budu-mamoy

После первого неудачного ЭКО очень много вопросов: прошу, не проходите мимо!!!

После первого протокола и неудачи просто каша в голове. Много вопросов про крио, СПКЯ, завышенный тестостерон и т.д.

Прошу под кат!Девочки, ну вот и все, вчера списалась с врачом и она мне сказала отменять поддержку: много приятных слов написала и поддержала(вот с чем чем а с врачом мне повезло, не будь она во Франции цены бы ей не было ).

Я расскажу немного о себе, что бы было представление, а то меня за месяц столько замечательных девчонок поддерживало, а… Читать далее →

Источник: //www.BabyBlog.ru/theme/vdkn-i-beremennost

Врожденная дисфункция коры надпочечников у взрослых. Клинические рекомендации

Дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) и беременность

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН)

Неклассическая ВДКН

17-ОН прогестерон

Синактен

Список сокращений

17ОНР ?17-гидроксипрогестерон
HLA-комплекс ? Human Leucocyte Antigens (система генов тканевой совместимости человека)
TART ? Testicular Adrenal Rest Tumors (образования в яичках из остаточнойнадпочечниковой ткани)
АГ ? Артериальная гипертензия
АКТГ? Адренокортикотропный гормон
АРП ? Активность ренина плазмы
ВДКН ? Врожденная дисфункция коры надпочечников
ГК? Глюкокортикоиды
ГФ ВДКН ? Гипертоническая форма ВДКН
ДОК ? Дезоксикортикостерон
ЖКТ ? Желудочно-кишечный тракт
ИМТ ? Индекс массы тела
КОК ? Комбинированные оральные контрацептивы
ЛПВП ? Липопротеиды высокой плотности
МК ? Минералокортикоиды
нВДКН ? Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников
НПО ? Наружные половые органы
НТГ ? Нарушение толерантности к глюкозе
ОГТТ ? Оральный глюкозотолерантный тест
ОХС ? Общий холестерин
СД ? Сахарный диабет

Термины и определения

Секвенирование – определение последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК или последовательности аминокислот в молекуле белка.

Компаунд-гетерозиготность – состояние организма, при котором один и тот же локус на гомологичных хромосомах представлен разными мутантными аллелями.

Мутация – изменение в наследственных структурах (ДНК, ген, хромосома, геном):

• со сдвигом рамки – приводящая к нарушению нормального отсчета кодирующих триплетов (делеции или вставки участков молекулы ДНК, размеры которых некратны трем основаниям); обычно приводит к изменению аминокислотной последовательности белка;

• сплайсинговая – затрагивающая сайт сплайсинга и приводящая к неправильному вырезанию интрона либо к удалению из молекулы РНК информационно значимой экзонной последовательности;

Неонатальный скрининг на 17 ОПГ – позволяет диагностировать классические формы дефицита 21-гидроксилазы. На втором этапе скрининга (ретестирование) предпочтительно определение мультистероидного спектра методом тандемной масс-спектрометрии.

В РФ неонатальный скрининг на выявление дефицита 21-гидроксилазы проводится согласно приказу Минздравсоцразвития РФ от 22.03.2006 N 185. Скрининг начинается в родильном доме: у каждого новорождённого берется несколько капель крови на специальный тест-бланк, который направляется в специализированную лабораторию для проведения исследования.

У доношенных детей кровь для исследования берут на 4 день жизни, у недоношенных — на 7-10 день жизни. Используются разные пороговые уровни 17 ОПГ в зависимости от массы тела при рождении, которые определены для каждой лаборатории.

Сведения о положительном результате скрининга сообщаются в поликлинику по месту жительства ребенка, после чего происходит повторный забор крови для ретестирования.

Интроитопластика – формирование преддверия входа во влагалище.

1.1 Определение

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников.

1.2 Этиология и патогенез

Причиной развития любой формы ВДКН являются мутации генов, отвечающих за синтез ферментов или транспортных белков, участвующих в биосинтезе кортизола.

ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы обусловлена мутацией в гене CYP21 (CYP21A2, CYP21B), находящемся в HLA-комплексе на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3).

Большинство (75-80%) мутаций приходится на точечные микроконверсии между геном CYP21 и гомологичным ему псевдогеном CYP21P (CYP21A1P, CYP21A), в то время как всего 20-25% приходится на крупные мутации – делеции и конверсии, приводящие к более тяжелым формам ВДКН. Кроме того, существуют более редкие спорадические мутации.

В большинстве случаев дефицита 21-гидроксилазы отмечается наличие фенотип-генотипической корреляции.

Так мутации, сопровождающиеся сохранением более 5% активности фермента, приводят к неклассической форме заболевания; крупные делеции и сплайсинг-мутации, при которых активность фермента снижена до 0-2% – к классическим формам.

Однако необходимо помнить, что одни и те же мутации могут приводить к разным фенотипическим проявлениям (табл. 1).[1,2,3,4]

Таблица 1. Фенотипическая корреляция наиболее частых мутаций гена CYP21 при различных формах ВДКН.

Сольтеряющая формаВирильная формаНеклассическая форма
– E3del- I2splI172N- R356W- Q318X- Кластер Е6- V237E– P453S- P30L- I172N– V281L- P30LP453SP105LR339HV304MG375S

В случае компаунд-гетерозиготных мутаций клиническая картина определяется более «легкой» мутацией. В отличие от детского возраста, у взрослых несколько более высока чувствительность минералокортикоидных рецепторов, поэтому те мутации, что в детстве чаще давали клиническую картину, характерную для сольтеряющей формы, у взрослых могут проявляться в виде простой вирильной формы (табл. 2).

Таблица 2. Фенотипические проявления различных генотипов у взрослых пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы в РФ [4].

МутацияКлинические признаки заболевания (%)
I2spl/I2splСольтеряющая 85%Вирильная 15%
I172N/I172NСольтеряющая 21%Вирильная 78%
E3del/E3delСольтеряющая 100%
R356W/R356Сольтеряющая 100%
Q318X/Q318XСольтеряющая 100%
I2spl/I172NСольтеряющая 100%
I2spl/P30LВирильная 100%
I2spl/V281LВирильная 100%
I172N/R356WВирильная 100%

Гипертоническая форма ВДКН развивается вследствие мутаций гена CYP11B, локализованном на 8 хромосоме (8q21-q22). В организме человека функционируют 2 изоформы фермента, обладающие 93% идентичностью.

11?-гидроксилаза 1 типа (CYP11В1) вырабатывается в пучковой зоне коры надпочечников, отвечает за биосинтез кортизола и регулируется АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.

Именно дефицит фермента 11?-гидроксилазы 1 типа приводит к развитию гипертонической формы ВДКН. Наиболее частая мутация в гене CYP11B1 ? R448H.

Изолированный дефект второй изоформы 11?-гидроксилазы (альдостерон-синтетазы) к ВДКН не относится.

Нарушение синтеза кортизола вследствие недостаточности фермента 21-гидроксилазы ведет к тому, что по механизму отрицательной обратной связи избыток АКТГ стимулирует корковый слой надпочечников, что вызывает ее гиперплазию. При этом из-за существующего ферментативного блока на пути стероидогенеза накапливаются предшественники кортизола и андрогенов, пути образования которых не заблокированы (рис.1).[1,2,4]

Рис. 1. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы. 

При ГФ ВДКН патогенез аналогичен дефициту 21-гидроксилазы. Главным отличием является то, что при ГФ блок располагает ниже, при этом нарушается конверсия дезоксикортикостерона (ДОК) в кортикостерон.

Именно избыток ДОК, обладающего минералокортикоидной активностью, считается основной причиной повышения артериального давления при ВДКН (рис. 2).

Также обсуждается возможная роль 18- гидрокси- и 19-оксо- метаболитов ДОК, которые тоже обладают минералокортикоидными свойствами.

Рис. 2. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 11?-гидроксилазы.

1.3 Эпидемиология

Распространенность классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет от 1:10000 до 1:20000 новорожденных в мире. По данным неонатального скрининга в РФ распространенность составляет 1:9500.

Неклассическая форма ВДКН встречается чаще –0,1-0,2%, а в некоторых изолированных этнических группах, характеризующихся высоким процентом близкородственных браков (например, евреи Ашкенази), распространенность может доходить до 1-2% [3].

На втором месте находится гипертоническая форма ВДКН (ГФ ВДКН) — дефицит 11?- гидроксилазы, которая встречается по данным литературы примерно у 1 на 100000 новорожденных, а среди евреев Марокко – 1 на 5000-7000 новорожденных. В России распространенность ГФ ВДКН не изучена.

Остальные формы описаны лишь в виде отдельных клинических наблюдений и не подлежат систематизации для выработки клинических рекомендаций.

1.4 Кодирование по МКБ-10

Адреногенитальные расстройства (E25):

E25.0 – Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов;

E25.8 Другие адреногенитальные нарушения;

E25.9 Адреногенитальное нарушение неуточненное.

1.5 Классификация ВДКН

В настоящее время описано 7 форм ВДКН:

  • липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протерина);
  • дефицит 20,22-десмолазы;
  • дефицит 17?-гидроксилазы/17,20-лиазы;
  • дефицит 3?-гидроксистероиддегидрогеназы;
  • дефицит 21-гидроксилазы;
  • дефицит 11?-гидроксилазы;
  • дефицит оксидоредуктазы.

Наиболее частая форма ВДКН, встречающаяся более чем в 90% случаев, обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы. В свою очередь, ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы подразделяется на неклассическую и классические (вирильная и сольтеряющая) формы.

2.1 Жалобы и анамнез

Жалобы пациентов определяются клинической картиной дефицита 21-гидроксилазы.

Она складывается из двух основных составляющих: надпочечниковой недостаточности, возникающей вследствие дефицита синтеза кортизола и альдостерона, и гиперандрогении, возникающей из-за избыточной продукции незаблокированных половых стероидов. В зависимости от степени сохранности активности фермента 21-гидроксилазы выделяют две классические формы ВДКН: сольтеряющую и вирильную.

При сольтеряющей форме имеется дефицит как минералокортикоидов, так и глюкокортикоидов.

Причем дефицит последних, при отсутствии компенсации, приводит к развитию смертельно-опасного состояния – сольтеряющего криза, обусловленного снижением реабсорбции натрия в канальцах почек, снижением объем циркулирующей крови, артериального давления, развитием выраженного обезвоживания.

Наиболее тяжело сольтеряющие кризы протекают в детском возрасте, с возрастом их частота снижается, однако в стрессовых ситуациях, например, при операциях, травмах, интеркуррентных заболеваниях, они могут осложнить течение заболевания и у взрослых.

При вирильной форме отмечается только дефицит кортизола, что при отсутствии лечения проявляется мышечной слабостью, утомляемостью, потемнением кожных покровов на фоне симптомов гиперандрогении.

2.2 Физикальное обследование

Признаки гиперандрогении у женщин с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы обычно ярко выражены и при отсутствии лечения проявляются вирилизацией наружных половых органов, аменореей, выраженной алопецией и гирсутизмом.

В недиагностированных случаях ВДКН пациентки с женским кариотипом имеют мужской фенотип. У мужчин признаки надпочечниковой гиперандрогении проявляются в меньшей степени, чем в детском возрасте, к ним можно отнести акне и бесплодие.

Нередко у пациентов отмечается низкий конечный рост, что может являться следствием как недостаточного (из-за избытка андрогенов), так и избыточного (из-за избытка глюкокортикоидов) лечения в детстве.

Неклассическая форма ВДКН не сопровождается признаками надпочечниковой недостаточности и проявляется довольно поздно – обычно после пубертатного возраста.

У мужчин это заболевание практически никогда не диагностируется и не требует лечения в связи с отсутствием характерных признаков.

У женщин отмечаются признаки умеренной гиперандрогении: акне, гирсутизм, алопеция; часто наблюдается нарушение менструального цикла, бесплодие и невынашивание беременности.

У пациентов с дефицитом 11?-гидроксилазы, как и при вирильной форме 21-гидроксилазы, развиваются клинические признаки, связанные с действием избытка андрогенов и дефицита кортизола.

Поэтому в детском возрасте нередко пациентам ошибочно устанавливается диагноз дефицита 21-гидроксилазы, тем более что уровень 17-ОН-прогестерона (17ОНР) у них обычно повышен, как и при вирильной форме.

Заподозрить гипертоническую форму можно в случаях повышения артериального давления у пациентов на глюкокортикоидной терапии в отсутствие признаков передозировки терапии.

АГ, которая встречается у 2/3 пациентов с дефицитом 11?-гидроксилазы, начинает проявляться в разном возрасте, чаще в детстве, может носить как умеренный, так и выраженный характер с развитием осложнений: гипертрофия левого желудочка, ретинопатия, макроваскулярные осложнения.

2.3 Лабораторная диагностика

Диагностика классических форм дефицита 21-гидроксилазы

  • В качестве основного метода выявления классических форм дефицита 21-гидрокислазы рекомендуется проводить неонатальный скрининг.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Источник: //medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/vrozhdennaya-disfunktsiya-kory-nadpochechnikov-u-vzroslykh_14339/

Дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) и беременность

Дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) и беременность

Адреногенитальный синдром (АГС) представляет собой наследственное врожденное заболевание, которое характеризуется неполноценностью ферментных систем, участвующих в синтезе стероидных гормонов коркового вещества надпочечников, что приводит к снижению выработки кортизола. Это обусловливает (по механизму обратной связи) увеличение секреции гипофизом АКТГ, развитие гиперплазии коры надпочечников и активацию синтеза андрогенов с последующим нарушением полового развития и репродуктивной функции.

Частота АГС варьирует от 1 на 5000-10 000 новорожденных.

Чрезмерная выработка андрогенов является главной причиной развития вирилизации женского организма, проявление которого зависит от степени выраженности секреции андрогенов и времени начала реализации данного заболевания.

Симптомы Дисфункцим коры надпочечников (адреногенитального синдрома) и беременность:

Адреногенитальный синдром по клиническим признакам разделяют на три формы:

  • врожденную,
  • препубертатную,
  • постпубертатную.

При последней форме нарушение синтеза стероидов длительное время может протекать бессимптомно и компенсироваться за счет гиперплазии надпочечников. Клинические признаки заболевания не проявляются до тех пор, пока какой-либо стрессорный фактор не спровоцирует реализацию скрытой формы нарушения функции коркового вещества надпочечников.

Первые симптомы гиперпродукции андрогенов при постпубертатной форме возникают после завершения процессов окостенения и формирования первичных и вторичных половых признаков.

Для постпубертатной формы АГС характерны следующие клинические признаки: хорошо выраженный женский фенотип; гирсутизм (избыточный рост волос на лице, вокруг сосков, на конечностях); нормальное строение половых органов и молочных желез; нарушения менструальной функции (ановуляция, гипоолигоменорея, аменорея); бесплодие; общая слабость; головные и мышечные боли; снижение работоспособности; артериальная гипотония.

Диагностика Дисфункцим коры надпочечников (адреногенитального синдрома) и беременность:

Диагностика АГС не представляет особых затруднений. Важное диагностическое значение имеет определение уровня экскреции метаболитов андрогенов, 17-КС и промежуточных продуктов синтеза глюкокортикостероидов – прогестерона и 17-оксипрогестерона.

При АГС экскреция 17-ОКС находится на низком уровне (вследствие дефицита глюкокортикостероидов), а нейтральных 17-КС возрастает в 5-10 раз в сравнении с возрастной нормой. Аналогичным образом изменяется и уровень прегнандиола в моче.

В крови значительно повышается концентрация тестостерона, 17-гидрокси-прогестерона и ДГЭА.

Дифференциальную диагностику следует проводить с вирилизирующими опухолями надпочечников, болезнью Иценко-Кушинга, склеро-кистозными яичниками.

Дифференциально-диагностическое значение приобретает дексаметазоновая проба. Препарат оказывает тормозящее влияние на выделение АКТГ, что приводит к снижению экскреции не только суммарных 17-КС, но и андростерона, ДГЭА и прегнандиола.

Лечение Дисфункцим коры надпочечников (адреногенитального синдрома) и беременность:

Наступление беременности при стертых формах АГС у женщин не такой уж и редкий факт, и свидетельством этому является большой удельный вес надпочечниковой гиперандрогении в структуре причин привычного невынашивания беременности.

Часто при постпубертатной форме АГС, несмотря на то что имеет место овуляция и происходит оплодотворение яйцеклетки, беременность прерывается на ранних сроках до образования плаценты из-за неполноценности желтого тела.

Избыточное количество андрогенов вызывает нарушение кровообращения в матке, стаз крови, склеротическое изменение сосудов миометрия и хориона, что приводит к повышению ломкости сосудов, их разрывам.

В результате этого возникают кровоизлияния в децидуальную оболочку с образованием ретроплацентарных гематом и частичная отслойка хориона. Частота невынашивания беременности при АГС достигает 26 %.

Важной проблемой является влияние высокого уровня андрогенов у матери на развитие эмбриона и плода при беременности. Известно, что андрогены свободно проникают через плацентарный барьер и оказывают влияние на формирование наружных половых органов у плода женского пола.

Воздействие повышенного уровня андрогенов матери на плод проявляется по-разному в зависимости от стадии внутриутробного развития плода.

При действии повышенной концентрации андрогенов в период между 8-й и 12-й неделями наружные половые органы плода женского пола формируются по мужскому типу (женский псевдогермафродитизм), при действии в период между 13-й и 20-й неделями развивается sinus urogenitales, а при действии после 20-й недели отмечается увеличение клитора различной степени.

Кроме того, андрогены могут влиять на формирование и правильное функционирование нейроэндокринных механизмов регуляции и на так называемую половую дифференцировку мозга плода.

Во время беременности необходимо продолжать применение кортикостероидной терапии, начатой до беременности, так как при отмене этих препаратов возможны прерывание беременности и отрицательное влияние гиперандрогении на плод.

Лечение проводят под контролем уровня 17-КС. Обычно из глюкокортикостероидов применяют дексаметазон. При повышенном уровне 17-КС назначают гормон в дозе 0,5 мг или 0,375 мг до нормализации экскреции 17-КС с постепенным снижением дозы до 0,125 мг. Это лечение необходимо сочетать с назначением препаратов калия.

В сроки 16, 20 и 28 нед необходим тщательный контроль за уровнем 17-КС, так как в эти периоды увеличивается продукция гормонов надпочечниками плода.

В связи с широким применением кортикостероидов при беременности увеличивается частота гестоза, что сопровождается фетоплацентарной недостаточностью и нередко задержкой развития плода.

Профилактика Дисфункцим коры надпочечников (адреногенитального синдрома) и беременность:

Профилактика прерывания беременности проводится общепринятыми методами.

Своевременно проводят профилактику, диагностику и терапию гестоза и ФПН, контролируют состояние фетоплацентарной системы. Дети, родившиеся от матерей с АГС, требуют тщательного наблюдения и обследования функции коркового вещества надпочечников.

Источник: //u-doktora.ru/bolezni/disfunkciya-kory-nadpochechnikov-adrenogenitalnyy-sindrom-i-beremennost

WikiMedZnayka.Ru
Добавить комментарий