G10 Болезнь Гентингтона

Болезнь Гентингтона. Клинические рекомендации

G10 Болезнь Гентингтона

  • Болезнь Гентингтона
  • Хорея
  • Двигательные нарушения
  • Психические нарушения
  • Когнитивные нарушения
  • Нейролептики
  • Тетрабеназин
  • Антидепрессанты
  • Генетическое консультирование
  • Пресимптоматическое тестирование
  • Предиктивное тестирование

БГ — болезнь Гентингтона

ИМТ — индекс массы тела

КТ — рентгеновская компьютерная томография

МГК — медико-генетическое консультирование

МКБ 10 — Международная классификация болезней десятого пересмотра

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РКИ — рандомизированное клиническое исследование

ЭЭГ — электроэнцефалография

UHDRS — Унифицированная шкала оценки болезни Гентингтона (Unified Huntington’s Disease Rating Scale)

UHDRS–TFC — шкала общей функциональной способности (раздел UHDRS)

UHDRS–TMS — шкала общей двигательной оценки (раздел UHDRS)

Термины и определения

Болезнь Гентингтона — это наследственное неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и полной пенетрантностью, развивающееся вследствие экспансии тринуклеотидных повторов CAG в первом экзоне гена HTT, локализованного на коротком плече четвёртой хромосомы и кодирующего белок гентингтин. Клиническая картина болезни Гентингтона характеризуется развитием двигательных (хорея, атетоз, дистония, постуральные нарушения, миоклонии, брадикинезия, мышечная ригидность, окуломоторные расстройства и пр.), психических (депрессия, обсессивно-компульсивные расстройства, тревога, раздражительность, апатия, психотические расстройства, гиперсексуальность и пр.) и когнитивных нарушении?, а также ряда других (потеря массы тела вплоть до кахексии, нарушение сна и пр.) расстройств.

Пресимптоматическое (досимптоматическое) генетическое тестирование — это генетическое тестирование, при котором факт выявления той или иной мутации свидетельствует о неизбежном развитии в течение жизни у субъекта, ассоциированного с ней состояния.

Предиктивное генетическое тестирование — это генетическое тестирование, при котором факт выявления той или иной мутации не означает, что ассоциированное с ней состояние неотвратимо разовьётся когда-либо в течение жизни субъекта; таким образом, предиктивное генетическое тестирование является более общим понятием по отношению к пресимптоматическому генетическому тестированию, т.к. может выявить лишь наличие у субъекта риска развития определённого состояния. Следует отличать это понятие от генетического тестирование на предрасположенность к многофакторным заболеваниям.

1.1 Определение

Болезнь Гентингтона (БГ) — это наследственное неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и полной пенетрантностью, развивающееся вследствие экспансии тринуклеотидных повторов CAG в первом экзоне гена HTT, локализованного на коротком плече четвёртой хромосомы и кодирующего белок гентингтин [2].

Аутосомно-доминантный тип наследования означает, что (1) лица обоего пола с одинаковой вероятностью могут носить мутацию БГ; (2) БГ может передаваться как по мужской, так и по женской линии; (3) каждый ребёнок в семье с родителем, являющимся гетерозиготным носителем мутации БГ, имеет 50 %-ный риск унаследования мутации этого заболевания (в случае гомозиготного носительства мутации БГ последняя передастся каждому представителю потомства). В настоящее время не существует одобренных методов, позволяющих излечить, замедлить или остановить прогрессирование БГ, однако должное симптоматическое лечение пациентов с этим заболеванием позволяет улучшить качество жизни как самих пациентов, так и ухаживающих за ними лиц и родственников [2].

1.2 Этиология и патогенез

БГ развивается вследствие мутации в гене HTT (ранее известном как IT-15), который расположен в дистальном участке короткого плеча четвёртой хромосомы (область 4p16.3). Суть мутации заключается в экспансии (увеличении количества) тринуклеотидных повторов CAG (цитозин–аденин–гуанин) в первом экзоне указанного гена более 35.

Таким образом, наличие у субъекта CAG-повторов в количестве 36 и более даже на одном из аллелей гена HTT будет означать носительство мутации БГ [1]. Это приводит к тому, что с мутантного гена синтезируется белок гентингтин с патологической структурой — избыточным содержанием остатков аминокислоты глутамина. Крайне редко встречаются случаи гомозиготного носительства мутации БГ.

Примечательно, что гомозиготное носительство мутации не влияет значимым образом на клинические особенности и возраст дебюта БГ по сравнению с гетерозиготным носительством. Экспрессия гена HTT наблюдается во всех органах и тканях, однако в наибольшей степени она выражена в головном мозге и яичках [1].

Функция белка гентингтина остаётся до конца не выясненной, однако известно, что гентингтин, содержащий патологический полиглутаминовый фрагмент, токсичен для клеток головного мозга и приводит к их прогрессирующей гибели.

С патоморфологической точки зрения, наиболее характерным для БГ является постепенно нарастающая атрофия структур полосатого тела (хвостатое ядро и скорлупа) с последующим вовлечением в патологический процесс других областей головного мозга, включая кору больших полушарий.

Примечательно, что, по данным наблюдательных исследований PREDICT–HD и TRACK–HD, незначительно выраженные клинические проявления моторной дисфункции, когнитивных и поведенческих изменений начинают проявляться у носителей мутации БГ ещё до момента (примерно, за 10 лет) установления клинического диагноза этого заболевания, а избирательная региональная атрофия вещества головного мозга начинает развиваться уже за 12–15 лет до клинического дебюта БГ [1].

БГ характеризуется полной пенетрантностью, т.е. при наличии соответствующей мутации заболевание развивается в 100 % случаев, если субъект доживает до соответствующего возраста.

Возраст дебюта БГ имеет обратно пропорциональную зависимость от количества CAG-повторов — чем их больше, тем раньше появляются симптомы заболевания.

Так, при наличии CAG-экспансии в 36–39 повторов дебют БГ с большой вероятностью можно ожидать после 65 лет, а в случае 60 CAG-повторов и более вероятнее всего развитие ювенильной формы БГ с дебютом в возрасте 20 лет и ранее. На долю ювенильной формы БГ, в среднем, приходится около 5 % пациентов.

Таким образом, учитывая, что носитель мутации может не дожить до возраста дебюта БГ в силу иных причин, формально, наличие CAG-экспансии в 36–39 повторов характеризуется неполной пенетрантностью.

Вместе с тем, величина CAG-экспансии определяет возраст дебюта БГ примерно на 56 % — остающаяся вариабельность может быть следствием как влияния иных генетических различий (в том числе мозаицизм и соматическая нестабильность CAG-повторов), так и действия факторов внешней среды [2]. Таким образом, БГ может дебютировать в любом возрасте — преимущественно, в зависимости от величины CAG-экспансии — и характеризуется наличием у субъектов периода асимптомного носительства мутации.

Величина экспансии CAG-повторов, как правило, нарастает в последующих поколениях, особенно при передаче мутантного гена по отцовской линии — так называемый феномен «отцовской передачи». Увеличение из поколения в поколение числа CAG-повторов приводит к более раннему проявлению в каждом последующем поколении симптомов БГ (феномен антиципации).

1.3 Эпидемиология

БГ относится к орфанным заболеваниям, т.к. её распространённость составляет менее 10 случаев на 100 000 населения.

Распространённость БГ в Российской Федерации в целом никогда не оценивалась — существуют разрозненные эпидемиологические данные по распространённости БГ в отдельных регионах России; при этом методология этих исследований существенно отличалась друг от друга — так, например, в большинстве исследований подтверждающая диагноз ДНК-диагностика проводилась лишь в единичных случаях, что создаёт риск регистрации фенокопий БГ.

Распространённость БГ в мире имеет ряд особенностей. По данным, систематического обзора и метаанализа Pringsheim et al., этот показатель составляет 5,7 на 100 000 населения в Северной Америке, Европе и Австралии, в то время как в Азии распространённость БГ существенно ниже — 0,4 на 100 000 населения [8].

По данным систематического обзора Rawlins et al., распространённость БГ (на 100 000 населения) в различных регионах мира следующая: Азия — 0,4; Центральная и Восточная Европа — 2,17; Северная Америка — 7,33; Океания — 5,63; Великобритания — 6,68; Западная Европа — 3,6 [9].

Исходя из текущих представлений о распространённости БГ в Европе, в России можно ожидать от 3 000 до 8 000 только симптомных носителей мутации БГ.

Примечательно, что помимо семейных случаев БГ существуют и пациенты без отягощённого по этому заболеванию семейного анамнеза, у которых мутация БГ возникла de novo. Такие случаи составляют, по различным оценкам, 5–10 % от общего количества пациентов с БГ.

Особый интерес в эпидемиологическом контексте представляет исследование Kay et al., в котором были проскринированы образцы ДНК 7 315 субъектов из общей популяции США, Шотландии и Канады (образцы ДНК были деидентифицированы, клинические данные по субъектам отсутствовали) [3].

По результатам анализа выяснилось, что в обследованной выборке на каждые 400 человек приходился один носитель мутации БГ (т.е.

250 на 100 000 населения); при этом распространённость носительства CAG-повторов в интервале 36–39 (так называемая зона неполной пенетрантности БГ) составила 1 на 500 человек (или 200 на 100 000 населения), а распространённость носительства CAG-экспансии в 40 и более повторов оказалась 1 на 2 500 человек (или 40 на 100 000 населения). Эти данные свидетельствуют о возможной недооценке истинной распространённости БГ и (или) CAG-экспансии в первом экзоне гена HTT в различных популяциях.

1.4 Кодирование по МКБ-10

G10 – Болезнь Гентингтона (включено: хорея Гентингтона) 

1.5 Классификация

Принимая во внимание особенности генетики БГ, носительство мутации этого заболевания может быть разделено на асимптомный (premanifest) и симптомный (manifest) периоды.

Асимптомный период подразделяется на досимптомный (presymptomatic), в течение которого у носителя мутации БГ не отмечается никаких субъективных, клинических или измеряемых инструментально изменений (как правило, это 10–15 лет до дебюта БГ), и продромальный (prodromal), который характеризуется постепенным появлением слабо выраженных двигательных, когнитивных и (или) поведенческих изменений, не позволяющих при этом поставить формально клинический диагноз БГ [10].

Существует несколько вариантов классификации симптомных носителей мутации БГ.

По стадиям заболевания в зависимости от оценки по шкале общей функциональной способности (Total functional capacity, или TFC), являющейся разделом Унифицированной шкалы оценки болезни Гентингтона (Unified Huntington’s Disease Rating Scale, или UHDRS), БГ имеет следующую классификацию [11]:

Общий балл TFCСтадия БГОбщая характеристика
11–131Ранние стадии
7–102
4–63Стадия умеренных клинических проявлений
1–34Поздние стадии, или стадии развёрнутых клинических проявлений
05

По клиническому фенотипу на основании превалирования определённого синдрома условно различают следующие формы БГ:

  1. «Классическая» гиперкинетическая.
  2. Ригидная:
  • ювенильная (вариант Вестфаля) — дебют в 20 лет и раньше;
  • поздняя: нередко является следствием прогрессирования БГ с трансформацией клинической картины гиперкинетического синдрома в брадикинезию с экстрапирамидной мышечной ригидностью; примерно у 10 % взрослых пациентов дебют БГ происходит с акинетико-ригидного синдрома с минимальными проявлениями хореи [7].
  1. Психическая (не имеет самостоятельного значения и выделяется при резком превалировании психических симптомов над неврологической симптоматикой).

2.1 Жалобы и анамнез

  • В случае минимально выраженного гиперкинетического синдрома рекомендуется расспросить пациента, испытывает ли он сам двигательное беспокойство, неусидчивость, неловкость при движениях, требующих тонкой координации и пр. [1]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1).

Источник: //medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/bolezn-gentingtona_13884/

Болезнь Гентингтона: симптомы, причины и лечение

G10 Болезнь Гентингтона

Болезнь Гентингтона— наследственноенейродегенеративное заболевание, известное в народе как «пляска святого Вита» или «виттова пляска».

В средневековой Германии существовало поверье, по которому можно было обрести здоровье, танцуя перед статуей святого Вита в день его именин, и для некоторых людей эти танцы стали настоящей манией.

Страдающие данным синдромом совершают непроизвольные отрывистые движения разной амплитуды, похожие на странный танец.

В этой статье специально для CogniFit (“КогниФит”) психолог Юлия Лахина расскажет вам о том,что такое болезнь Гентингтона, каковы её причины исимптомы, а также о том, как диагностируется это заболевание и как живут люди с хореей Гентингтона.

Что такое болезнь Гентингтона и как она проявляется?

Что такое болезнь Гентингтона?

Болезнь Гентингтона (другие названия — хорея Гентингтона, синдром Гентингтона, хорея Хантингтона) – неврологическое патологическое заболевание, передающееся наследственным образом и характеризующееся появлением периодических мышечных подёргиваний или спазмов. Первые предпосылки этого процесса проявляются, как правило, в 30-50 лет. Для начала заболевания наиболее характерна хорея — беспорядочные, неконтролируемые, непроизвольные судорожные движения рук и ног.

В процессе развития заболевания происходит медленная атрофия клеток головного мозга, приводящая к постепенной потере контроля над двигательным аппаратом (гиперкинез) и психическим расстройствам.

Данный процесс происходит из-за образования белка в клетках головного мозга, вследствие чего нарушается работа центральной нервной системы. Далее следует атрофия некоторых мозговых отделов, в том числе отдела, отвечающего за двигательный процесс – стриатума.

Первые официальные упоминания о болезни Гентингтона (Хантингтона) были еще в 19 веке. В 1872 году американский врач Джордж Гентингтон впервые заговорил о существовании данного заболевания.

Все мужчины семьи Гентингтон, начиная от деда, в течение 75 лет проводили наблюдения за семьёй из Лонг-Айленда, все представители которой страдали от хореи. Были обнаружены все стадии протекания болезни — от начальной потери координации до конечных неврологических расстройств личности.

Однако только в 1910 году, за 6 лет до своей кончины, Джордж Гентингтон представил максимально развёрнутую работу по данному заболеванию.

Общий когнитивный онлайн тест CogniFit: с помощью научно разработанной программы быстро и точно оцените здоровье мозга, узнайте его сильные и слабые когнитивные стороны.

Результаты данного нейропсихологического теста помогают определить, являются ли нормальными происходящие у человека когнитивные изменения, или есть подозрение на какое-либо неврологическое расстройство. Получите ваш результат менее, чем за 30-40 минут.

CogniFit (“КогниФит”) – самая рекомендуемая и используемая профессионалами программа когнитивного тестирования. Тест рекомендуется взрослым и детям старше 7 лет.

Проверьте, как работает ваш мозг, с помощью Общего когнитивного теста CogniFit

Также существует так называемая «форма Вестфаля» (также известна как ювенильная болезнь Гентингтона или акинетико-ригидный вариант болезни Гентингтона), которая считается разновидностью хореи Гентингтона (Хантингтона) с подобными симптомами.

Занимался изучением данного заболевания в 1888 году Иоганн Гоффман, который в течение долгого времени наблюдал за семьёй, в которой на протяжении трёх поколений девочки 4 и 10 лет были подвержены проблемами с координацией, при этом отмечался постоянный тремор рук.

На поздних стадиях симптомы практически такие же, как и у хореи Гентингтона. Специалисты связывают данную проблему с мозжечковой недостаточностью. Согласно статистике этим заболеванием страдают 4-10 человек на 100 тыс.

Данной болезнью страдают люди по всему миру, однако сильнейшие эпицентры развития болезни Гентингтона обнаружены в районе озера Маракайбо, расположенном в Венесуэле, а также на островах Тасмания и Маврикий.

  Наименьший процент людей с этим заболеванием зафиксирован на территориях Японии, Южной Африки, Северной Америки и Финляндии. На чём основывается такая территориальная разбросанность – никому не известно. Возможно, некоторые факторы среды проживания влияют на активность мутационных генов.

Возможно, местные специфические формы питания или природные ресурсы. Однако официальная причины влияния все ещё не установлены.

У Джорджа Гентингтона были последователи. Перетти в 1885 г. проводил подобные исследования, основываясь на работе своего предшественника. Также следует указать Губера, который в 1887 г.

тоже занялся изучением данного заболевания. Они проводили идентичные исследования, основываясь на уже существующих доводах Джорджа Гентингтона.

Именно эти два последователя и предложили назвать хорею в честь первооткрывателя.

Выявлено, что данное заболевание проявляется чаще у мужской части населения, с чем это связано — пока не известно. Также статистика показывает, что на 100 тысяч людей приходится 5 человек с выраженными признаками хореи Гентингтона.

Данному заболеванию подвержены дети, имеющие хотя бы одного родителя с заражённым геном. Тогда процентное соотношение вероятности передачи данного гена по наследству составляет 50 на 50.

Но даже при наличии данной генной мутации существует вероятность отсутствия развития данного заболевания.

В группу риска входят как мальчики, так и девочки, однако же если заражённым родителем является отец, носителем соответствующего гена будет скорее сын, чем дочь.

Как правило, болезнь Гентингтона проявляется в районе 30-35 лет. Может проявиться позже, а может и раньше. У самого юного заражённого этим заболеванием человека соответствующие признаки начали развиваться всего в три года.

Как правило, первые симптомы начинающейся хореи замечает не сам больной, а его родственники и друзья, так как у поражённого отмечается резкая смена настроения, беспричинные приступы тревоги, беспокойства, ярости, появление депрессии и т.д.

Из следующего видео вы узнаете, что такое болезнь Гентингтона и как живут люди с этим заболеванием.

Так как данному заболеванию сопутствуют проблемы с памятью, мышлением, концентрацией, то учёба, работа, вождение становятся для предполагаемого пациента невероятно сложной задачей. Координация также подвержена значительным изменениям.

При попытке поймать какой-либо летящий предмет, например, мяч, возникают непреодолимые трудности. Также отмечаются бесконтрольные непроизвольные движения, такие как подергивание, шевеление различных частей тела, при этом остановить этот процесс человек не в силах.

Начинаются проблемы со сном, усиливается тяга к плохим привычкам.   

В таком случае, крайне важно как можно раньше провести диагностику и выявить возможную патологию. Чем раньше будет обнаружена болезнь, тем сильнее можно будет минимизировать симптомы.

Также, после того, как пациент узнаёт про свой диагноз, он начинает вести образ жизни, способствующий усугублению своего состояния. В таком случае крайне важна поддержка близких, принятия ими сложившейся ситуации и осознание, что действия и поступки родственника возникают не по его воле.

Симптомы болезни Гентингтона

Данное заболевание прогрессирует медленно, но неизбежно, вследствие чего проявляются такие симптомы как:

Происходит затруднение в мышечных движениях, вследствие чего речь становится невнятной из-за потери контроля над речевым аппаратом. Также у больного наблюдаются подергивания, произвольные всхлипы, шмыганье носом, беспорядочные движения глазных яблок. Крайняя стадия речевого расстройства – совершенно неразборчивая речь, затруднение глотания.

Данный симптом сопровождается бесконтрольными движениями тела, вследствие того, что тормозной отдел коры головного мозга утрачивает функциональность. Следствием является потеря тонуса мышц.

Походка больного также подвержена изменениям, она становится больше похожа на походку пьяного человека, в ней проявляется больше шатких, похожих на танцевальные элементы, движений.

На поздних стадиях человек не способен передвигаться без постороннего вмешательства.

Происходит медленная утрата способности к логическим операциям и абстрактному мышлению. Отсутствует самокритика и возможность анализа собственного поведения. Также уменьшается восприятие критики со стороны.

Наблюдаются беспричинные приступы неконтролируемой ярости, тревоги, впоследствии сопровождающейся продолжительной депрессией. Также могут проявляться гиперсексуальность или суицидальные наклонности.

Данный симптом, как правило, становится ярко выражен на последних стадиях заболевания. Проявляются бред и навязчивые состояния.

  • Нарушения сна
  • Эндокринные расстройства

Серьёзные осложнения начинаются спустя 15-20 лет после начала заболевания.

У больных хореей Гентингтона отмечается необратимая потеря памяти, личностных качеств, они перестают различать лица и происходящие события.

Также фиксируются сердечная недостаточность, потеря контроля над двигательным аппаратом, неврологическое и эмоциональное истощение.  Именно эти проявления и приводят к летальному исходу.

В начальной стадии данного заболевания проблематична соответствующая диагностика и выявление хореи Гентингтона, т.к. симптомы выражены недостаточно для точного диагноза.

Болезнь может либо быть вовсе не выявленной, либо диагноз может быть поставлен неправильно.

Главным причиной для проведения диагностики являются родители пациента с имеющимся геном хореи Гентингтона. 

Симптомы синдрома Гентингтона

Диагностика и лечение болезни Гентингтона

Для проведения диагностики обычно используются следующие способы:

Данный метод представляет собой осмотр предполагаемого пациента. Также проводится психологическое обследование на наличие соответствующих признаков.

Этот этап представляет собой проведение томографии головного мозга на выявление степени выраженности атрофии.

  • Магнитно-резонансная томография (МРТ).

Проводится исследование коры головного мозга на атрофию нервных окончаний вследствие повреждения миелиновой защитной оболочки, провоцирующей появление таких заболеваний, как рассеянный склероз и т.д.

  • Позитронно-эмиссионное томографическое исследование.

Данный процесс представляет собой внутривенное введение препарата, включающего радиоактивный изотоп. Проводится для выявления нарушений в обмене веществ центральной нервной системы. Это позволяет выявить заболевание еще до проявления первичных симптомов.

Для выявления передающегося генетическим образом гена хореи Гентингтона проводится анализ крови. Подвергаются проверке молекулы ДНК, производящие белок, в котором могут оказаться искомые виды мутационного белка под названием «хантингтин». Также проводится подсчёт сворачивания аминокислот, негативно сказывающихся на сворачивании соответствующего белка.

Случается так, что при генном анализе выявляются мутационные клетки, означающие положительный результат, однако у предполагаемого пациента отсутствуют симптомы заболевания — в таком случае возможен вариант отсутствия развития болезни. При отрицательном же генном показателе и отсутствии симптомов прогрессия заболевания отсутствует.

Около 90% поставленного диагноза по типичным признакам подтверждаются генным анализом. Оставшиеся 10% поставленного диагноза по первичным признакам, но не подтверждённого генной диагностикой, будут значиться как необъяснимое расстройство с неизвестным происхождением.

К сожалению, болезнь Гентингтона не имеет лечения, способствующего полному выздоровлению. Лечению могут быть подвержены только симптомы. Этому способствуют различные медикаментозные препараты, значительно облегчающие проявления симптомов. С их помощью протекание болезни будет избавлено от чрезмерного патологического воздействия на организм.

Воздействие гиперкинеза возможно ослабить при помощи нейролептических средств. Результатом будет поддержание координации тела и мышечных волокон от расстройства.

Антидепрессанты и седативные средства используются для того, чтобы заглушить чрезмерные эмоциональные перепады и неврологические расстройства.

На начальных этапах развития болезни Гентингтона проводится превентивная терапия для замедления прогрессии данного заболевания.

Также при лёгкой или средней степени слабоумия практикуется использование психотерапии и методик для развития интеллектуальных способностей.

Однако часто бывает необходимой помощь психоаналитиков, так как больные замыкались в себе и отказывались проходить соответствующее лечение.

Диагностика и лечение хореи Гентингтона

Уже на начальной стадии развития хореи Гентингтона необходимо проводить инструктаж для родных больного на тему того, как вести себя с пациентом и как правильно соблюдать уход за ним.

Нельзя не отметить, что даже в такой серьёзной ситуации спорт помогает пациентам в борьбе с развивающейся симптоматикой. На ранних стадиях заболевания занятия спортом помогают максимально долго сохранять контроль над двигательным аппаратом, также спорт положительно влияет на эмоциональное состояние пациентов.

К сожалению, ещё не было случаев выздоровления. На протяжении протекания болезни важно соблюдать надлежащие рекомендации специалистов, чтобы максимально смягчить нарастающие симптомы и, по возможности, замедлить проявление патологии. По наблюдениям врачей с начального этапа и до завершения в среднем проходит 15-20 лет.

Следует отметить, что причиной смерти становится не сама болезнь Гентингтона, а сопутствующие ей прогрессирующие симптомы, такие как сердечно-сосудистые заболевания, пневмония, нервные расстройства и атрофия частей головного мозга. Также причиной летального исхода нередко становится суицид.

Профилактики как таковой пока ещё не существует. Однако стоит знать людям с имеющимся мутационным геном, планирующим стать родителями, о большой вероятности передачи данного гена по наследству. Если ребёнок уже имеется, родителям необходимо помнить о необходимости диагностики данного заболевания у ребёнка.

К сожалению, пока социум не готов принять больных хореей Гентингтона, так как ни помочь, ни понять их не в состоянии. Однако американские учёные уже сейчас проводят соответствующие исследования данного заболевания, и будем надеяться, в ближайшее время будет найдено необходимое лекарство.

Источник: //zen.yandex.ru/media/id/59b8f61648c85eb43c0062f6/5cf51b593068d500b05801e2

Болезнь Гентингтона: симптомы и признаки, хорея, лечение, тип наследования заболевания

G10 Болезнь Гентингтона

Болезнь Гентингтона является генетической болезнью с аутосомно-доминантным типом наследования, которая проявляет себя во взрослом возрасте. Впервые заболевание было описано в 1872-м году Джорджем Гентингтоном и названо в его честь.

Описание заболевания

Морфологическая картина связана с поражением corpus striatum (стриатума) – структуры конечного мозга, состоящей из крупных нейронов. Данный отдел отвечает за регуляцию мышечного тонуса, поведенческие реакции и формирование условных рефлексов.

При болезни Гентингтона наблюдается стремительная гибель нейронов стриатума, приводящая к его атрофии, а также появление зон глиоза. В МКБ-10 болезни Гентингтона присвоен код G10.

Заболевание является редким и мало изученным. В США частота встречаемости составляет 4,1-8,4 случаев на 100000 человек,  в странах Европы – 1,63-9,95 случаев на 100000 населения. Тем не менее, эти данные весьма приблизительны.

В литературе не описано случаев начала заболевания в возрасте до 10-ти и после 70-ти лет. Интересно, что у жителей Венесуэлы средний возраст начала болезни 34—35 лет, а у американцев – 37—47, у жителей Канады – 40—36 лет.

Большинство исследований показало, что средний возраст появления клинических симптомов составляет 35—44 года.

Причины развития заболевания

Развитие болезни изначально связано с синтезом мутантного белка хантингтина Htt. Все симптомы болезни Гентингтона возникают вследствие дисфункции и постепенной потери нейронов в стриатуме, коре и других структурах мозга. Существует несколько факторов, которые могут влиять на клеточную гибель. К ним относятся:

  1. Экзитоксичность – активация нейротрансмиттеров, которая приводит к повреждению нейронов.
  2. Оксидативный стресс – результат присутствия свободных радикалов в большом количестве.
  3. Нарушения нейрометаболизма. Исследования с помощью ядерно-магнитной резонансной спектроскопии показала высокие уровни молочной кислоты в базальных ганглиях и затылочной части коры головного мозга у пациентов с болезнью Гентингтона.

Апоптоз, или запрограммированная гибель клетки, является результатом вышеперечисленных процессов.

Патогенез

Ген HTT, кодирующий синтез белка хантингтина (Htt), локализован на коротком плече 4-й хромосомы (4р16.3) и есть у всех людей.

Он содержит участок с кодоном цистеин-аденозин-гуанин (ЦАГ), который кодирует синтез глутамина. Генетическая причина болезни связана с ростом повторов кодона ЦАГ.

Количество повторов триплета ЦАГ более чем 36 раз приводит к синтезу мутантного белка, который становится токсичным и серьезно повреждает клетки.

Функция белка Htt до сих пор неизвестна медицинской науке. Белок располагается в цитоплазме, принимает участие в передаче сигнала в клетке и предотвращает ее запрограммированную гибель.

N-концевые фрагменты мутантного хантингтина (mHtt) формируют включения в клеточных ядрах нейронов, провоцируя таким образом их повреждение.

Исследования культур нейронов стриатума с включениями показали, что данный феномен встречается редко и чаще подобные изменения находят в нейронах коры головного мозга.

Недавнее исследование проводилось на протяжении 12 месяцев с вовлечением трех групп пациентов, две из которых включали больных с мутантным геном Htt.

В исследование были включены 116 человек-носителей мутантного гена без клинических проявлений заболевания; 114 — с ранними признаками болезни и 115 из группы контроля (без мутантного гена).

У пациентов из первых двух групп достоверно чаще наблюдались признаки атрофии вещества мозга (как локальных участков, так и обширных зон поражения), замедление мыслительных процессов, ухудшение моторных функций, появление атипичных глазодвигательных реакций и уменьшение общего объема мозга по сравнению с группой контроля.

Стадии заболевания

В зависимости от объема поражения стриатума, гибели нейронов и наличия глиоза выделяют несколько стадий болезни:

Стадия 0 подразумевает отсутствие атрофии. На этом этапе не определяется признаков поражения вещества мозга при наличии клинических проявлений и положительной семейной истории.

Стадия 1 – микроскопически подтвержденные нейропатологические изменения, без признаков атрофии.

Стадия 2 – стриатум с атрофией, хвостатое ядро структурно не изменено, имеет выпуклую форму.

Стадия 3 – атрофия резко выражена, хвостатое ядро заметно уплощено.

Стадия 4 – тяжелая атрофия, хвостатое ядро выглядит запавшим.

На рисунке 1 показана область поражения головного мозга при болезни Гентингтона.

Рисунок 1. Характерное поражение базальных ганглиев (выделено сиреневым цветом).

Факторы риска

Выделяют три главных фактора, значительно повышающих не только риск развития болезни Гентингтона, но и ранее ее начало. К ним относятся:

  1. Количество повторов в триплете ЦАГ гена, кодирующего синтез хантингтина.
  2. Нестабильность триплета ЦАГ.
  3. Влияние генов-модификаторов.

Среди всех потенциально значимых факторов наиболее важным является количество повторов в мутантном аллеле, что ассоциируется со стремительным прогрессированием болезни. Количество повторов ЦАГ обратно пропорционально коррелирует с  возрастом появления симптомов. Кроме того, высокое количество повторов триплета ЦАГ сочетается с более высоким риском развития инвалидности и смертности.

Формы патологии

Отдельно выделяют ювенильную форму заболевания (Westphal variant), которая развивается у 5-10% пациентов с мутантным геном.

Большинство пациентов с ювенильной формой болезни получают патологический ген от отца, в то время как пациенты с дебютом болезни после 20-ти лет – от матери.

В большинстве случаев, клиника развивается у молодых людей в возрасте до двадцати лет. Наиболее часто встречаются:

  • дистония;
  • деменция;
  • эпилепсия;
  • хорея.

Хорея (в переводе с греческого означает «танцующий») — это неконтролируемые движения конечностей небольшой амплитуды. По мере прогресса заболевания, у пациентов развивается мышечная ригидность и быстрая потеря способности выполнять простые манипуляции.

Симптомы и первые признаки

Клинические проявления заболевания включают двигательные нарушения (чаще всего хорею), когнитивные расстройства и нарушения поведения. К ранним признакам болезни относят:

  1. Появление нетипичных движений глазных яблок.
  2. Дизартрию.
  3. Дисфагию.
  4. Утрату кратковременной памяти.

Тяжесть симптомов варьирует и связана со степенью поражения мозга. Например, у пациентов со стадией 1-2 проявляются когнитивные расстройства, если стадия 3-4 присоединяются также двигательные нарушения. Однако даже на ранних этапах может быть сочетание всех симптомов болезни.

Изменения поведения, которые проявляются высокой раздражительностью, неопрятностью и потерей интереса к окружающему миру считаются предвестниками деменции. Позже присоединяются нарушения памяти, интеллектуальный дефицит, трудности с восприятием новой информации.

Депрессия также является симптомом болезни Гентингтона, поэтому повышается риск суицида.

У пациентов отмечаются расстройства психики, проявляющиеся эпизодами различных маний, биполярным расстройством, психозом, обсессивно-компульсивными расстройствами, нарушениями сна, сексуальными девиациями, признаками изменения личности.

Диагностика

Диагностика базируется на клинической картине и данных анамнеза пациента. Ни компьютерная (КТ), ни магнитно-резонансная томография (МРТ) не являются эффективными способами диагностики болезни Гентингтона. Тем не менее, измерение бикаудального диаметра (расстояния между головками двух хвостатых ядер)  с помощью КТ или МРТ считается надежным маркером болезни.

Генетическое тестирование основано на подсчете количества повторов триплета ЦАГ в каждом аллеле, однако исследование используется не часто, если присутствует типичная клиническая картина и отягощенный семейный анамнез.

На сегодняшний день опубликованы результаты исследования, показавшие, что уровень белка Htt в слюне у пациентов с болезнью Гентингтона существенно выше (0,775 нг/мл) по сравнению с уровнем Htt слюны здоровых людей (0,359 нг/мл). Исследования продолжаются и, если достигнут высокого уровня доказательности, станет возможным определение Htt в слюне, как раннего маркера болезни Гентингтона.

Всем пациентам из группы риска рекомендуется:

  • консультация генетика;
  • невролога;
  • психиатра.

Если генетическое тестирование показало отрицательный результат, рекомендовано обследование на заболевания щитовидной железы, антифосфолипидный синдром, системную красную волчанку, нейроакантоцитоз, болезнь Вильсона, дендаторубро-паллидолуизальная атрофия.

Методы лечения

Эффективной терапии не разработано и все способы лечения являются экспериментальными. Наиболее известными являются:

  1. Аблятивные хирургические процедуры;
  2. Трансплантация фетальных клеток.

Достаточного количества данных, подтверждающих эффективность этих методов, нет.

Методы симптоматической терапии зависят от присутствия доминирующего синдрома:

  • если выражена хорея, применяются бензодиазепины – клоназепам и диазепам, вальпроевая кислота, резерпин и нейролептики;
  • у пациентов с депрессией применяют ингибиторы обратного захвата серотонина в качестве препаратов первой линии.
  • при галлюцинациях используют антипсихотические средства.
  • при высокой раздражительности используют антидепрессанты.

Не смотря на то факт, что не существует терапии, которая могла бы устранить симптомы болезни, симптоматическое лечение улучшает качество жизни и предупреждает развитие осложнений.

Не рекомендуется назначение множества препаратов одновременно, так как у пациентов чаще развиваются побочные эффекты.

Лечение сводится к назначению препаратов для облегчения двигательных расстройств и препаратов для коррекции психоэмоциональной сферы.

Прогноз у детей и взрослых

Болезнь Гентингтона является прогрессирующим заболеванием нервной системы, которое приводит к инвалидности и смерти, преимущественно, от присоединившихся заболеваний.

Средний возраст смерти составляет 51-57 лет, однако границы могут быть больше. Продолжительность болезни различная, в среднем, от начала заболевания до терминальной стадии проходит около 19 лет.

Самыми частыми причинами смерти являются пневмония и сердечно-сосудистые заболевания.

Посмотрите полезное видео о пациентах с болезнью Гентингтона. 

Что нужно запомнить?

  1. Болезнь Гентингтона – это тяжелое прогрессирующее генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, связанное с синтезом дефектного белка хантингтина (Htt);
  2. Молекулярная причина болезни связана с резким увеличением количества повторов триплета цистеин-аденозин-гуанин в гене, кодирующем синтез белка Htt;
  3. Дефектный белок Htt вызывает повреждение стриатума, базальных ганглиев и коры головного мозга вследствие формирования включений в клеточных ядрах нейронов;
  4. В зависимости от объема поражения мозга, выделяют пять стадий заболевания;
  5. Главным фактором, который ассоциируется с прогрессированием болезни, является количество повторов в мутантном аллеле гена Htt;
  6. Различают две формы болезни: ювенильную, с дебютом до 20-ти лет, и старшего возраста – с началом после 20-ти лет;
  7. При болезни Гентингтона основными симптомами являются хорея, когнитивные расстройства и нарушения поведения;
  8. В качестве диагностики используют дорогостоящее генетическое исследование, основанное на подсчете количества триплетов ЦАГ в каждом аллеле гена HTT. Ведутся исследования по определению белка Htt в слюне, как раннего маркера болезни;
  9. Специфического лечения не существует, используют лишь паллиативные методы, улучшающие качество жизни пациента и членов его семьи;
  10. Прогноз неблагоприятный, так как заболевание неуклонно прогрессирует.

Литература

  • Loy CT, McCusker EA. Is a motor criterion essential for the diagnosis of clinical huntington disease?. PLoS Curr. Apr 11 2013. 5.
  • Stober T, Wussow W, Schimrigk K. Bicaudate diameter—the most specific and simple CT parameter in the diagnosis of Huntington’s disease. Neuroradiology. 1984. 26(1):25-8.
  • Huntington G. On chorea. Med Surg Report. 26:320.
  • Folstein SE. Huntington’s Disease: A Disorder of Families. The Johns Hopkins University Press.
  • Wexler NS, Lorimer J, Porter J, Gomez F, Moskowitz C, Shackell E, et al. Venezuelan kindreds reveal that genetic and environmental factors modulate Huntington’s disease age of onset. Proc Natl Acad Sci U S A. Mar 9 2004. 101(10):3498-503.
  • Wexler NS, Young AB, Tanzi RE, Travers H, Starosta-Rubinstein S, Penney JB, et al. Homozygotes for Huntington’s disease. Nature. Mar 12-18 1987. 326(6109):194-7.
  • Ho A, Hocaoglu M. Impact of Huntington’s across the entire disease spectrum: the phases and stages of disease from the patient perspective. Clin Genet. Sep 2011. 80(3):235-239.
  • Loy CT, McCusker EA. Is a motor criterion essential for the diagnosis of clinical huntington disease?. PLoS Curr. Apr 11 2013. 5.
  • Huntington Study Group, Frank S, Testa CM, Stamler D, Kayson E, Davis C, et al. Effect of Deutetrabenazine on Chorea Among Patients With Huntington Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Jul 5. 316 (1):40-50.

Источник: //doktor-ok.com/zabolevaniya/bolezn-gentingtona.html

WikiMedZnayka.Ru
Добавить комментарий