Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность)

Типы гликогеноза

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность)

Гликогенозы — объединяют синдромы, обусловленные наследственными дефектами ферментов, участвующих в синтезе или расщеплении гликогена. Эти дефекты приводят к нарушениям накопления гликогена в разных тканях, особенно в печени и мышцах. Гликогеноз характеризуется нарушением структуры гликогена, недостаточным или избыточным накоплением его в различных органах и тканях.

Гликогенозы — группа наследственных заболеваний, обусловленная недостаточностью одного или нескольких ферментов, участвующих в синтезе или распаде гликогена.

Полимеры гликогена которые не подвергаются деградации даже тогда, когда организму необходима глюкоза в крови, накапливаются в клетках печени и мышц, в которых отсутствует определенный фермент участвующий в цикле расщепления гликогена до глюкозы. Принципиально патогенез гликогенозов такой же, как и мукополисахаридозов.

По характеру ферментной недостаточности выделяют 12 типов гликогенозов. Выделяют печеночные или мышечные формы гликогенозов в зависимости от преобладания поражения печени или мышц. К мышечным относят гликогенозы V и VII типов, к печеночным – О, I, III, IV, VI, VIII, IX, Х, Х типов.

Гликогеноз II типа проявляется поражением только мышц или поражением многих систем и органов (генерализованная форма). Так же возможны сочетания нескольких типов.

Гликогеноз О типа (агликеноз) характеризуется резким снижением запасов гликогена в печени, наблюдается состояние вплоть до развития комы (гипогликемический синдром).

Кома может возникать после рождения при позднем прикладывании ребенка к материнской груди, а позднее – утром натощак и в перерывах между кормлениями.

При отсутствии лечения ребенка наступает нарушение психомоторного развития.

Гликогеноз I типа (болезнь Гирке) — наследуется по аутосомно – рецессивному типу. Дефект фермента в печени, почках, слизистой оболочке тонкой кишки. При его первых проявлениях наблюдаются отсутствие аппетита, рвота, респираторный дистресс – синдром, гипогликемические судороги (кома) – выявляются сразу после рождения или в грудном возрасте.

Прогрессируют гепатомегалия и нефромегалия за счет гликогенной инфильтрации. С течением времени характерны для ребенка: отставание в росте, диспропорция формы тела (большая голова, короткие шея и ноги), кукольное лицо, гипотония мышц, половое созревание задерживается. Нервно – психическое развитие удовлетворительное.

В связи с резкой гипогликемией больные вынуждены постоянно принимать пищу.

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе) – наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Первые симптомы проявляются в первые недели жизни до шести месяцев после рождения. Дефект фермента найден в печени, почках, селезенке, мышцах, нервной ткани, лейкоцитах.

Наблюдается расстройство дыхания, беспокойство или адинамия. Отмечаются отсутствие аппетита, задержка роста, мышечная гипотония. Увеличиваются размеры сердца, печени, почек, селезенки. Сердце приобретает шаровидную форму, в связи с гипертрофией миокарда появляются изменения ЭКГ.

Возникают часто гипостатические пневмонии, бронхиты, ателектазы легких, наблюдаются миодистрофия, гипорефлексия, спастические параличи. Мышечная форма гликогеноза II типа возникает только в мышцах при дефиците кислой а-1,4-глюкоизады.

Болезнь проявляется в более поздние сроки и по клинической картине напоминает миопатию.

Гликогеноз III типа (болезнь Кори, болезнь Форбса, лимитдекстриноз) — наследуется по аутосомно – рецессивному типу. Дефект фермента найден в печени, мышцах, лейкоцитах, эритроцитах.

Наблюдается с первых месяцев жизни ребенка гепатомегалия, мышечная гипотания, гипертрофия отдельных групп мышц. В некоторых случаях у больных отмечаются нарушение сердечной проводимости и кровообращения, гипертрофия миокарда.

Развитие заболевания замедляется после пятилетнего возраста или в пубертатном развитии ребенка.

Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, амилопектиноз, диффузный гликогеноз с циррозом печени) — наследуется по аутосомно-рецессивному или связанному с полом типу. Дефект фермента найден в печени, почках, мышцах, лейкоцитах. Болезнь наблюдается с первых месяцев жизни и характеризуется гепатосплено-мегалией, развитием цирроза печени, желтухой, гипогликемией.

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность) — наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Дефект фермента найден в мышцах. В связи с гликогенной инфильтрацией скелетные мышцы увеличиваются в объеме, становятся очень плотными.

Мышечная слабость, мышечные спазмы, тахикардия при физической нагрузке появляются в первые десять лет жизни и прогрессируют. Наблюдается транзиторная миоглобинурия. Концентрация лактата в крови после физической нагрузки уменьшается. Чаще (в 5 раз) болеют лица мужского пола.

Гликогеноз VI типа (болезнь Герса, гепатофосфорилазная недостаточность) — наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Дефект фермента найден в печени, лейкоцитах. Проявляется обычно на первом году жизни. Характерны значительное увеличение печени в результате гликогенной инфильтрации гепатоцитов, задержка роста, кукольное лицо, гиперлипемия, гипергликемия.

Гликогеноз VII типа (болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность) – симптомы сходны с гликогенозом V типа. Дефект фермента найден в мышцах, эритроцитах. Так же характерны мышечная слабость, утомляемость и после физической нагрузки отсутствие гиперлактацидемии.

Гликогеноз VIII типа (болезнь Томсона) — встречается редко, наследование не установлено. Дефект фермента найден в печени, в головном мозге. После рождения увеличиваются размеры печени, появляются нистагм («танцующие глаза») и атаксия. Неврологическая симптоматика прогрессирует.

Гликогеноз IX типа (болезнь Хага) — наследуется по рецессивному, связанному с полом типу. Дефект фермента найден в печени. У больных наблюдается гепатомегалия.

Гликогеноз Х типа – известен случай у единственного больного, наследование не установлено. Дефект фермента найден в печени, мышцах. Наблюдалась гепатомегалия, через 6 лет после начала заболевания появились мышечные боли и спазмы мышц после физических упражнений.

Гликогеноз XI типа — наследование не установлено. Дефект фермента найден в печени, почках. Характеризуется значительным увеличением печени и резкой задержкой роста. Наблюдаются симптомы гипофосфатемического рахита. В пубертатном периоде возможны уменьшение размеров печени, ускорение роста, нормализация уровня фосфора в крови.

Лечение направлено на изменение нарушений обменных процессов. Цель лечения — предупредить тяжелую гипогликемию. Назначают диету, богатую белками и углеводами. Питание должно быть частым (каждые 4 ч).

Белки служат источником аминокислот — субстратов глюконеогенеза; они уменьшают углеводную нагрузку, приводящую к гипергликемии и лактацидозу.

Такая диета предотвращает гипогликемию и кетоацидоз натощак, уменьшает гипергликемию и лактацидоз после еды и способствует ускорению роста.

При мышечных формах гликогеноза улучшение отмечается при соблюдении диеты с высоким содержанием белка, назначении фруктозы, поливитаминов, АТФ. Иногда необходимо применение глюкагона, анаболитических гормонов, глюкокортикоидов. Предпринимаются попытки введения больным недостающих ферментов. Профилактика не разработана.

Источник: //glikogenoz.ru/%D1%82%D0%B8%D0%BF%D1%8B-%D0%B3%D0%BB%D0%B8%D0%BA%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B7%D0%B0/

Гликогеноз типа V (недостаточность мышечной фосфорилазы, болезнь Мак-Ардла)

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность)

Гликогеноз типа V (недостаточность мышечной фосфорилазы, болезньМак-Ардла).

Отсутствие мышечнойфосфорилазы (миофосфорилазы) является причиной гликогеноза V типа . У больных наблюдается пониженная выносливость к физическим нагрузкам.

Хотя в их скелетных мышцах имеется аномально высокое содержание гликогена(2,5-4,1%), в крови после выполнения физической работы почти или вообще необнаруживается лактат .

Недостаточностьэтого фермента ограничивает образование АТФ в мышцах, приводит к накоплению гликогена и может служить прототипом нарушения энергетического обмена в мышцах .

Клинические проявления. Симптомы впервые возникают в позднем детском илизрелом возрасте и включают непереносимость физической нагрузки и болезненные мышечные спазмы .

Обычно это наблюдается либо при кратковременной интенсивной нагрузке(быстрый бег, подъем тяжестей), либо при менее интенсивной, но длительнойнагрузке (подъем по лестнице или в гору). Легкие нагрузки (прогулки поровной местности, даже длительные) большинство больных переносят хорошо.

Многие больные отмечают феномен “второго дыхания”: короткий отдыхпосле первого приступа боли в мышцах позволяет легче переносить ту женагрузку.

Примерно у 50% больных моча после нагрузки приобретает бордовый цвет, чтовызвано миоглобинурией вследствие рабдомиолиза . Тяжелая миоглобинурия после интенсивной нагрузки может привести к острой почечной недостаточности . Иногда при ЭМГ обнаруживаются признаки воспалительной миопатии , что служит основанием для ошибочного диагноза полимиозита .

Активность КФК в сыворотке крови обычно повышена уже в покое и еще больше возрастаетпосле физической нагрузки. Нагрузка приводит также к увеличению содержанияаммиака, инозина, гипоксантина и мочевой кислоты в крови. Эти измененияотносят на счет ускорения кругооборота пуриновых нуклеотидов в мышцах из-за недостаточной выработки АТФ .

Обычно гликогеноз типа V характеризуется однообразной клиническойкартиной, но все же различают его позднюю (при которой симптомы могутотсутствовать до 89 лет) и раннюю, смертельную форму с гипотонией мышц , общей мышечной слабостью и прогрессирующей дыхательной недостаточностью .

Диагностика. Метаболическую миопатию можно быстро обнаружить путемишемической пробы с физической нагрузкой.

На мышечный гликогеноз указываетотсутствие прироста лактата в крови и резкое повышение уровня аммиака, чтоотражает нарушение превращения мышечного гликогена или глюкозы в молочнуюкислоту.

Аномальные результаты этой пробы характерны не только длягликогеноза типа V, но и для других нарушений гликогенолиза или гликолиза вмышцах ( недостаточности мышечной фосфофруктокиназы , недостаточности фосфоглицераткиназы , недостаточности фосфоглицератмутазы или недостаточности ЛДГ ).

МРТ с фосфором (31Р-МРТ) позволяет неинвазивно оценивать метаболизм вмышцах. При гликогенозе типа V внутриклеточный рН не снижается, аактивность креатинфосфата при нагрузке резко падает. Диагноз следуетподтвердить результатами определения активности фермента в мышцах

Гликогеноз типа V наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Ген мышечной фосфорилазы расположен на хромосоме 11 ( 11q13 ).

Среди больных белой расы превалирует нонсенс-мутация этого гена ( R49X ), в результате которой кодон аргинина в положении 49 превращается в стоп-кодон, тогда как у японцев чаще встречается делеция одного из кодонов ( F708 ).

Таким образом, для установления окончательного диагноза и выявленияносительства болезни в этих популяциях можно использовать анализ ДНК.

Лечение симптоматическое. Клинические симптомы можно предотвратить,исключив чрезмерные физические нагрузки. Однако регулярные умеренныенагрузки улучшают работоспособность.

Прием глюкозы или фруктозы внутрь иливведение глюкагона также увеличивают переносимость нагрузок. Физическаявыносливость возрастает и при потреблении диеты с высоким содержаниембелка. В некоторых случаях помогают добавки креатина.

На продолжительностьжизни заболевание обычно не влияет.

Болезнь Мак-Ардла ( метаболическая миопатия ) – наследственное заболевание, разновидность гликогеноза типа V . Связана с недостаточностью фермента фофосфорилазы в мышцах, что вызывает накопление в них гликогена. Вследствие накоплениягликогена в миокарде возможна сердечная недостаточность . 

Болезнь Мак-Ардля ( метаболическая миопатия ) – наследственное заболевание, разновидность гликогеноза типа V . Связана с недостаточностью фермента фофосфорилазы в мышцах, что вызывает накопление в них гликогена. Вследствие накоплениягликогена в миокарде возможна сердечная недостаточность . Лечение симптоматическое.

  • Подагра
  • Пурины и пиримидины: нарушения пуринового и пиримидинового обмена
  • ЭМГ мышц и периферических нервов
  • Гликогеноз типа VII (недостаточность мышечной фосфофруктокиназы, болезнь Таруи)
  • Гликогеноз: общие сведения
  • Скелетные мышцы: нарушения гликолиза
  • Табл. 37.1(Lvn). Классификация и характеристика гликогенозов
  • Другие типы мышечных гликогенозов и нарушений энергетического обмена в мышцах
  • Источник: //humbio.ru/humbio/ped12pdd/000568d6.htm

    Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность)

    Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность)

    Это исключительно мышечный гликогеноз, потому что в основе лежит изъян такого фермента, как мышечная фосфорилаза. В мышечной ткани происходит отложение нерасщепленного гликогена, из-за чего мышцы уплотняются и утолщаются, однако при этом становятся очень слабыми, быстро утомляющимися.

    Возникают болезненные мышечные спазмы при физической нагрузке, которые могут сопровождаться повышенной потливостью и бледностью кожных покровов, тахикардией. С мочой может выделяться мышечный белок. Все эти проявления возникают до подросткового периода и постепенно нарастают. Возможно формирование контрактур крупных суставов.

    По сравнению с другими разновидностями гликогенозов, гликогеноз V типа является доброкачественным заболеванием.

    Гликогеноз VI типа (болезнь Герса, гепатофосфорилазная недостаточность)

    В основе такого гликогеноза лежат проблемы с фосфорилазой печени. В результате гликоген накапливается в печени.

    Уже у младенцев наблюдается увеличение размеров печени, отмечается отставание ребенка в развитии, дети слабо набирают вес.

    Вместе с другими обменными нарушениями в крови выявляют повышенное содержание жира. Отмечается увеличенное содержание гликогена в красных кровяных тельцах (эритроцитах).

    Гликогеноз VII типа (болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность)

    Заболевание связано с дефицитом миофосфофруктокиназы мышц, из-за чего в них возникает отложение гликогена. По своим клиническим признакам гликогеноз VII типа практически не отличается от гликогеноза V типа и также имеет относительно доброкачественное течение.

    Гликогеноз VIII типа (болезнь Томсона)

    При этом гликогенозе не известна точная генетическая причина, а изъян фермента обнаружен в печени и головном мозге. На первое место выходят нарушения в нервной системе.

    Характерным является нистагм (непроизвольные дрожательные движения глазных яблок), что называют «танцующими глазами» в данном случае, дискоординация мышечных сокращений, что проявляется неточностью движений. Постепенно развиваются нарушение мышечного тонуса, парезы, судорожные подергивания. Неврологические расстройства неуклонно прогрессируют.

    Печень увеличивается в размерах, нарастают проявления печеночной недостаточности. У таких больных нет перспектив дожить до среднего возраста, заболевание заканчивается смертью в детстве.

    Гликогеноз IX типа (болезнь Хага)

    Это разновидность гликогеноза передается с половой хромосомой. Источником является дефицит фермента в печени. Накопление гликогена приводит к печеночной недостаточности.

    Гликогеноз X типа

    Эта разновидность описана всего лишь единственный раз во всем мире. Тип наследования установить не удалось. Заболевание протекало с увеличением печени, сопровождалось болью и напряжением мышц при вовлечении их в работу.

    Гликогеноз XI типа (болезнь Фанкони-Бикеля)

    Гликогеноз с неустановленным механизмом передачи. Ферментные дефекты обнаружены в печени и почках. Этой разновидности гликогенозов свойственно увеличение размеров и уплотнение печени, отставание в росте.

    Отличием от других разновидностей гликогенозов является уменьшение количества фосфатов в крови и развитие в связи с этим рахита.

    По достижении периода полового созревания наблюдается тенденция к некоторому улучшению состояния: печень уменьшается в размерах, содержание фосфора нормализуется, дети начинают расти.

    Лечение

    Гликогенозы, как и практически все генетические заболевания, являются неизлечимой патологией. Все меры медицинской помощи, по существу, являются симптоматическими.

    Тем не менее, поскольку ряд гликогенозов имеет благоприятный прогноз для жизни при соблюдении ряда условий (в частности мышечная форма II типа, III, V, VI, VII, IX, XI тип), то лечебные мероприятия способствуют уменьшению ряда симптомов и улучшению состояния здоровья пациента.

    В основу лечения при гликогенозах положена диетотерапия, позволяющая избежать гипогликемии и второстепенных нарушений метаболических процессов в организме.

    Суть диеты заключается в изучении гликемического профиля больного и подборе такого режима приема пищи, который позволит избежать прогрессирования биохимических нарушений (нарушений метаболизма жиров, молочной кислоты) и обеспечит достаточный уровень глюкозы в крови.

    Частые, в том числе ночные, кормления у маленьких детей помогают избежать гипогликемии. Обычно назначается пища, содержащая много белков и углеводов, а жиры ограничиваются. Процентное соотношение приблизительно следующее: углеводы — 70%, белки – 10%, жиры – 20%.

    Для того чтобы не приходилось кормить ребенка несколько раз за ночь, может использоваться сырой кукурузный крахмал (назначается детям старше 1 года), который разводят водой в соотношении 1:2.

    Начинают введение с дозы 0,25 мг/кг, затем ее постепенно увеличивают настолько, чтобы введенной дозы крахмала хватало для обеспечения организма глюкозой на 6-8 часов, то есть на всю ночь.

    Таким образом, прием крахмала на ночь позволяет отказаться от ночных кормлений, что обеспечивает детям полноценный сон без перерывов.

    В тех случаях, когда маленькие дети страдают от частых приступов гипогликемии, и повлиять на это только соблюдением диеты не удается, назначается дополнительное введение чистой глюкозы или смеси, обогащенной мальтодекстрином.

    При гликогенозе I типа требуется значительно ограничить продукты, содержащие галактозу и фруктозу (молоко, большинство фруктов). При III типе гликогеноза таких ограничений нет. При VII типе нужно ограничить поступление сахарозы.

    В ряде случаев (особенно при возникновении других, интеркуррентных заболеваний у таких детей) одного энтерального питания становится недостаточно, поскольку потребность организма в энергии повышается. Тогда прибегают к кормлению через назогастральный зонд и внутривенным инфузиям в условиях стационара.

    Те разновидности гликогенозов, при которых дефекты ферментов локализованы только в мышцах, требуют употребления фруктозы внутрь по 50-100 г в день, комплекса витаминов, аденозинтрифосфорной кислоты.

    Из медикаментозных препаратов при гликогенозе I типа используют препараты кальция, витамин Д и В1, аллопуринол (для предотвращения подагры и отложения уратов в почках), никотиновую кислоту (для снижения риска калькулезного холецистита и предотвращения панкреатита). Если с почками начинает выводиться белок, тогда назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (Лизиноприл, Эналаприл и другие).

    Для гликогеноза II типа разработана специфическая ферментная терапия (заместительная). Препарат Миозим вводится по 20 мг/кг каждые две недели. Миозим представляет собой созданный с помощью генной инженерии искусственный человеческий фермент α-глюкозидазу.

    Естественно, эффект тем больше, чем раньше начато лечение. Но пока что препарат разрешен к применению только в некоторых странах Европы, в Японии и США.

    Генная инженерия продолжает разработки в этом направлении, пытаясь синтезировать и другие ферменты, необходимы для нормального синтеза и расщепления гликогена, чтобы помочь больным с остальными формами гликогенозов.

    Некоторым больным помогает введение глюкокортикоидов, анаболических гормонов и глюкагона. Препараты стимулируют некоторые биохимические процессы (например, глюконеогенез, то есть процесс синтеза глюкозы из неуглеводных веществ), тем самым уменьшая проявления заболевания.

    Из хирургических методов лечения при некоторых формах гликогенозов используют наложение портокавального анастомоза или трансплантацию печени. Портокавальный анастомоз накладывают больным с тяжелой формой гликогеноза I и III типов.

    Он позволяет уменьшить обменные нарушения, способствует регрессу размеров печени, улучшает переносимость гипогликемии. Пересадка печени от донора осуществляется при I, III, IV типах гликогенозов.

    При гликогенозе I типа операция проводится только при неэффективности мероприятий диетотерапии, при гликогенозе III типа – когда печень больного уже не спасти.

    Таким образом, гликогенозы – это довольно обширная группа болезней обмена веществ с генетическими истоками. На сегодняшний день, медицина не располагает 100%- ми методами эффективного лечения сего недуга, перспективы в этом направлении принадлежат генной инженерии.

    Реакции пентозофосфатного пути превращения глюкозы

    Пнтозофосфатный путь – альтернативный путь окисления глюкозы. Его функции:

    – поставляет клеткам кофермент НАДФН, использующийся как донор водорода в реакциях восстановления;

    беспечивает клетки пентозофосфатами для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот.

    Пентозофосфатный путь не приводит к синтезу АТФ.

    Ферменты пути локализованы в цитозоле.

    В пентозофосфатном пути превращения глюкозы выделяют окислительный и неокислительный пути образования пентоз.

    Окислительный путь включает две реакции дегидрирования. Коферментом дегидрогеназ является НАДФ+, восстанавливающийся в НАДФН. Пентозы образуются при окислительном декарбоксилировании.

    Неокислительный путь включает реакции переноса 2- и 3-х углеродный фрагментов с одной молекулы на другую. Этот путь служит для синтеза пентоз. Процесс обратим, и из пентоз могут образовываться гексозы.

    Пентозофосфатный путь образования пентоз протекает в печени, жировой ткани, молочной железе, коре надпочечников, эритроцитах.

    1). Дегидрирование глюкозо-6-фосфата при участии глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы и кофермента НАДФ+ с образованием 6-фосфоглюконо-d-лактона и НАДФН:

    2).6-фосфоглюконо-d-лактон нестабилен и гидролизуется с образованием 6-фосфоглюконата (фермент – 6-фосфоглюконолактоназа):

    3). Дегидрирование и декарбоксилирование 6-фосфоглюконата с образованием рибулозо-5-фосфата (пентоза) и НАДФН при участии декарбоксилирующей 6-фосфоглюконатдегидрогеназы:

    4). Под действием эпимеразы из рибулозо-5-фосфата образуется ксилулозо-5-фосфат (пентоза). Под влиянием изомеразы рибулозо-5-фосфат превращается в рибозо-5-фосфат (пентоза). Между формами пентозофосфатов устанавливается равновесие:

    На этом этапе пентозофосфатный путь может быть завершен. При других условиях наступает неокислительная стадия пентозофосфатного цикла, протекающая в анаэробных условиях.

    Она заключается в переносе двух- и трехуглеродных фрагментов от одной молекулы к другой.

    При этом образуются вещества, характерные для гликолиза (фруктозо-6-фосфат, фруктозо-1,6-бисфосфат, фосфотриозы), и вещества, специфические для пентозофосфатного пути (седогептулозо-7-фосфат, пентозо-5-фосфаты, эритрозо-4-фосфат).

    Шесть молекул глюкозо-6-фосфата в пентозофосфатном цикле образуют 6 молекул рибулозо-5-фосфата и 6 молекул СО2. Из 6 молекул рибулозо-5-фосфата регенерируется 5 молекул глюкозо-6-фосфата:

    Промежуточные продукты цикла (фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат) включаются в гликолиз.

    Образование восстановительных эквивалентов

    Значение метаболического пути для различных тканей можно оценить по его активности.

    Пентозофосфатный путь активно протекает в печени, жировой ткани , коре надпочечников ,щитовидной железе , эритроцитах , семенниках и в молочных железах в период лактации; он неактивен в нелактирующей молочной железе и малоактивен в скелетных мышцах .

    Все ткани, в которых активность данного пути высока, используют в реакциях восстановительного синтезаNADPH , например в реакциях синтеза жирных кислот , стероид ов, аминокислот (с участиемглутаматдегидрогеназы ) или восстановленного глутатион а в эритроцитах.

    Вероятно, в условиях активного липогенез а или при наличии любой системы, утилизирующей NADPH, возрастает активная деградация глюкозы по пентозофосфатному пути в связи с увеличением отношенияNADP:NADPH . В условиях, которые возникают после приема пищи, может индуцироваться синтезглюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и фосфоглюконатдегидрогеназы[6-] .

    Образование рибозы

    Пентозофосфатный путь поставляет рибозу для синтеза нуклеотидов и синтеза нуклеиновых кислот . Источником рибозы является интермедиат рибозо-5-фосфат , который в реакции с ATPобразует PRPP , используемый в биосинтезе нуклеотидов.

    Мышечная ткань содержит очень малые количества глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и 6-фосфоглюконатдегидрогеназы. Тем не менее скелетная мышца способна синтезировать рибозу. Вероятно, это осуществляется при обращении неокислительной фазы пентозофосфатного пути, утилизирующей фруктозо-6-фосфат.

    Таким образом, синтез рибозы может осуществляться в ткани, если в ней протекает часть реакций пентозофосфатного пути.

    Метаболизм галактозы

    Галактоза образуется в кишечнике в результате гидролиза лактозы. Чтобы превратить галактозу в глюкозу, необходимо изменить оптическую конфигурацию Н- и ОН-групп С4 атома в галактозе, т.е.

    провести реакцию эпимеризации. Эта реакция в клетке возможна только с УДФ-произ-водным галактозы.

    УДФ-галактоза образуется из УДФ-глюкозы (метаболит в синтезе гликогена) в ходе реакции, катализируемой уридилфосфат-4-эпимеразой (рис. 7-70, 7-71).

    Однако включению галактозы в описанную реакцию эпимеризации предшествует её фос-форилирование с образованием галактозо-1-фосфата (реакция 1 на рис. 7-70). Далее галактозо-1-фосфат замещает остаток глюкозы в УДФ-глюкозе с образованием УДФ-галактозы (реакция 2), т.е. прямая реакция фосфорилированной галактозы с УТФ не происходит.

    Реакцию 2 можно рассматривать как перенос уридильного остатка с УДФ-глюкозы на галактозу, поэтому фермент назван галактозо-1 -фосфатуридилтрансферазой (ГАЛТ).

    Затем галактоза в составе нуклеотида включается в реакцию эпимеризации, в которой участвует эпимераза – NAD-зависимый фермент, катализирующий окисление и восстановление галактозы по С4углеродному атому (реакция 3).

    Эпимераза может работать и в другом направлении, преобразуя УДФ-глюкозу в УДФ-галактозу. Эта обратная эпимеризация важна для синтеза галактозильных остатков в гликолипидах и гликопротеинах. Кроме того, галактоза необходима для синтеза лактозы в грудных железах. В период лактации галактоза не является незаменимым компонентом пищи, так как может образовываться из глюкозы.

    Глюкозо-1-фосфат, образованный в реакции 2, может включаться в разные метаболические пути: 1) синтез гликогена после реакции с УДФ и образования УДФ-глюкозы; 2) превращение в печени

    в свободную глюкозу и поддержание её концентрации в крови; 3) катаболизм, сопряжённый с синтезом АТФ, и т.д.

    

    Источник: //infopedia.su/16x704d.html

    Гликогенозы

    Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность)

    Гликогенозы – наследственные болезни, в основе которых лежит генетический дефект производства ферментов, принимающих участие в метаболизме углеводов. Характерный общий признак – чрезмерное отложение гликогена в миоцитах, гепатоцитах и других клетках организма.

    Гликогенозы проявляются симптомами гипогликемии, гепатомегалии, мышечной слабости, печеночной, сердечной, дыхательной и почечной недостаточности. Диагностика включает биохимический анализ крови, морфологическое исследование биопсийного материала мышц и печени, определение активности ферментов, молекулярно-генетические тесты.

    Лечение основано на лечебном питании, медикаментозной коррекции метаболических расстройств, в ряде случаев требуются операции.

    Исследование гликогенозов ведется с 1910 года. В 1928-29 годах была описана симптоматика гликогеноза I типа – «болезни накопления гликогена». Лишь в 1952 году удалось выявить ферментный дефект и установить его связь с развитием симптомов. Патогенетические механизмы и способы лечения до сих пор остаются не до конца изученными.

    К настоящему времени выделено 12 типов гликогенозов, наиболее полно исследовано 9. Распространенность низкая, в среднем составляет 1 случай на 40-68 тысяч населения. Эпидемиологические показатели одинаковы среди представителей обоих полов, но при X-рецессивном наследовании мужчины болеют чаще.

    Симптомы проявляются в период новорожденности или в раннем детстве, течение чаще непрерывно прогрессирующее.

    Гликогенозы

    Единственным фактором, провоцирующим развитие гликогеновых болезней, является генетический дефект, в результате которого возникает недостаточность определенного фермента, участвующего в обмене глюкозы. Все гликогенозы за исключением IX типа наследуются по аутосомно-рецессивному принципу.

    Это означает, что мутационный ген расположен на хромосоме, не сцепленной с полом, проявление заболевания возможно только при наследовании мутаций от каждого из родителей – при наличии двух рецессивных измененных генов в аллели.

    Если дефектным является один ген из пары, то другой – доминантный, нормальный – обеспечивает организм достаточным количеством фермента. Человек при этом становится носителем гликогеноза, но не болеет. В парах, где оба партнера – носители, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.

    При гликогенозе типа IX патологический ген локализован в половой X-хромосоме. Гемизиготные мужчины имеют пару XY, всегда больны гликогенозом, передают дефект всем своим дочерям. Вероятность передачи мутации от женщины-носительницы детям обоих полов составляет 50%.

    Патогенетическая основа всех гликогенозов – невозможность процесса синтеза и распада гликогена, его накопление в тканях.

    Гликоген является единственным резервным полисахаридом организма, своеобразным энергетическим «депо» – после приема пищи излишек глюкозы превращается в гликоген печени и мышц, затем постепенно расщепляется обратно до глюкозы.

    Благодаря этому механизму поддерживается стабильный уровень сахара в плазме крови, клетки и ткани организма непрерывно обеспечиваются энергией. При агликогенозе (0 тип) – отсутствует фермент гликогенсинтетаза, ответственная за производство гликогена. Пациенты страдают от тяжелой гипогликемии.

    При гликогеновых болезнях типов 1-11 возникает генетически обусловленная недостаточность какого-либо фермента, катализирующего цепочку глюкоза-гликоген-глюкоза.

    1 тип характеризуется дефектом глюкозо-6-фосфатазы и глюкозо-6-фосфаттранслоказы, 2 тип – альфа-1,4-глюкозидазы, 3 тип – амило-1,6-глюкозидазы, 4 тип – D-1,4-глюкано-α-глюкозилтрансферазы, 5 тип – гликогенфосфорилазы миоцитов, 6 тип – крахмалфосфорилазы гепатоцитов, 7 тип – фосфоглюкомутазы, 8 тип – фосфофруктомутазы, 9 тип – киназы фосфорилазы гепатоцитов.

    Из-за сниженной активности или полного отсутствия фермента гликоген накапливается в мышцах, печени, редко – в других тканях. Изменяется структура и функциональность органов, развиваются различные формы органной недостаточности.

    С учетом ферментативного дефекта и особенностей клинических проявлений выделяют 12 вариантов гликогенозов, от 0 до XI.

    Кроме того, описаны случаи комбинированных типов, когда определяется дефицит двух ферментов, а также случаи неидентифицируемых типов, при которых выделить ферментный дефект не удается.

    Согласно ведущему патогенетическому механизму гликогеновые болезни подразделяются на три больших группы:

    • Печеночные. Включают гликогенозы всех типов, кроме II, V и VII. Гликоген откладывается преимущественно в гепатоцитах. Характерна гепатомегалия, гипогликемия через 2 часа после поступления углеводов. При I типе заболевания также поражаются почки, при III и IV типах развиваются миопатии.
    • Мышечные. В данную группу входят болезни типов VII и V. Изменена ферментативная активность в мышечной ткани, нарушено энергообеспечение мышц. Типичные симптомы – миалгии, судороги.
    • Смешанные. Гликогеноз II типа отличается тем, что в патологический процесс вовлекаются все гликогенсодержащие ткани. Гликоген скапливается в лизосомах и цитоплазме клеток. Страдают многие органы, возрастает риск смерти по причине сердечной или дыхательной недостаточности.

    Агликогеноз развивается в периоде новорожденности либо раннего детства. Низкое содержание гликогена в печени проявляется резко выраженной гипогликемией натощак. Наблюдается заторможенность, глубокий сон, потеря сознания, бледность кожи, тошнота, рвота, судороги ночью и в утренние часы.

    Внешне пациенты низкорослые, имеют пониженную плотность костной ткани, повышенный риск переломов. При болезни Гирке (I тип) симптомы дебютируют в первые 4 месяца жизни.

    Характерен плохой аппетит, приступы рвоты, недостаток веса, увеличение печени, диспропорциональность строения тела – круглое лицо, большой живот, тонкие конечности.

    Клинические признаки болезни Помпе (II тип) определяются в течение нескольких недель после рождения. Дети вялые, малоподвижные, с ослабленным сосательным рефлексом, сниженным аппетитом. Гепатомегалия изменяет пропорции тела – живот увеличивается, руки и ноги остаются тонкими. Поражается сердце, легкие, нервная система.

    Высок риск сердечной и легочной недостаточности. У пациентов с болезнью Форбса (III тип) симптомы слабой и умеренной выраженности. На первый план выходит гипогликемия постабсорбционного периода, гепатомегалия, накопление подкожного жира в области туловища.

    Ведущие симптомы болезни Андерсена (IV тип)– мышечная слабость, плохая переносимость физической нагрузки, судороги.

    Болезнь Томсона представлена гепатомегалией, нистагмом, атаксией, прогрессирующими неврологическими нарушениями с мышечной гипертонией, децеребрацией. Типичные проявления болезни Мак-Ардля (V тип) – боли, спазматические сокращения, чрезмерная утомляемость и слабость мышц даже после незначительной нагрузки.

    Иногда тонические судороги переходят в генерализованные, что сопровождается общей скованностью. Проявления болезни Герса (VI тип) менее выраженные, пациенты способны переносить легкие и умеренные физические нагрузки, не испытывая дискомфорта.

    Дополнительно обнаруживаются признаки поражения печени – угнетение аппетита, рвота, тошнота, боли в правом боку.

    Течение болезни Таруи (VII тип) включает непереносимость физической нагрузки, сопровождающуюся тошнотой и рвотой, болезненными спазмами мышц. Поступление глюкозы не повышает способность совершать физические действия. После употребления пищи симптомы обостряются.

    Наиболее мягкое течение свойственно болезни Хага (IX тип). У больных детей увеличивается печень, задерживается моторное развитие и рост, формируется мышечная гипотония. С возрастом симптомы самостоятельно редуцируются.

    Гликогеноз X типа крайне редок, характеризуется гепатомегалией, при длительном течении снижается переносимость физических нагрузок. Гликогеноз XI типа сопровождается значительным увеличением печени, задержкой роста и физического развития, рахитом.

    У подростков нередко наблюдается сокращение объема печени, ускорение роста.

    При разновидностях гликогенозов, сопровождающихся гипогликемией, существует риск развития гипогликемической комы. Как правило, выраженное снижение уровня глюкозы в крови происходит при пропуске приемов пищи, особенно после ночного сна (пропуск завтрака).

    Пациенты испытывают головокружение и судороги, теряют сознание. Тяжелые формы мышечных гликогенозов при продолжительном течении и отсутствии терапии приводят к дистрофии скелетных мышц, сердечной недостаточности.

    Осложнением некоторых печеночных гликогенозов является цирроз печени.

    При подозрении на гликогеноз ребенку рекомендуется консультация врача-генетика, педиатра, гастроэнтеролога, гепатолога. В первую очередь специалист собирает анамнез, проводит клинический опрос и осмотр. Поскольку заболевание передается аутосомно-рецессивным способом, семейные случаи выявляют редко.

    Распространены жалобы на слабость, апатичность ребенка, бледность и желтушность кожи, отказ от еды или повышенный аппетит, трудности пробуждения утром, тремор, судороги.

    При осмотре врач отмечает увеличение размера печени, выпирание живота, задержку роста, мышечную гипотрофию, специфическое отложение подкожной жировой клетчатки, ксантомы.

    Лабораторные и инструментальные методы позволяют подтвердить диагноз гликогеноза, исключить врожденный сифилис, токсоплазмоз, цитомегалию, патологии печени, болезнь Гоше, миотонию, прогрессирующую мышечную дистрофию, амиотрофии. К обязательным методам исследований относят:

    • Биохимическое исследование крови. По результатам анализа обнаруживается гипогликемия с уровнем глюкозы натощак 0,6-3 ммоль/л, лактатацидоз с концентрацией молочной кислоты 3-10 ммоль/л (кроме гликогеноза 4 типа). Дополнительно выявляется увеличение показателей триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, ЛПОНП, мочевой кислоты, печеночных ферментов.
    • Исследование биоптата печени, мышц. При изучении ткани печени наиболее распространенными характеристиками являются повышенное количество гликогена и его глыбчатое распределение в цитоплазме гепатоцитов, иногда – в вакуолизированных ядрах. Определяется выраженная белковая и/или крупно- и мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, их некроз, ограниченные очаги фиброза в местах гибели клеток. Возможны признаки цирроза. При мышечных типах болезней исследуется мышечный биоптат, в котором просматриваются субсарколеммальные накопления структурно нормального гликогена.
    • Исследование ферментов. Активность ферментов изучается в культуре кожных фибробластов, биоптате мышечной и печеночной ткани, лейкоцитах. При гликогенозах с хроническим медленно прогрессирующим течением снижение функциональности фермента легкое или умеренное. При тяжелом течении фермент отсутствует либо его активность минимальна.
    • УЗИ брюшной полости. Отмечается выраженное увеличение печени, особенно левой ее доли. Характерна гиперэхогенность и структурная диффузная неоднородность паренхимы (множественные мелкие гиперэхогенные эхосигналы, распределенные равномерно). В дистальных отделах паренхимы прохождение ультразвука ослаблено. Возможно обнаружение структурно разнообразных печеночных аденом, увеличение размеров почек, селезенки и поджелудочной железы.

    Комплекс диагностических исследований подбирается индивидуально в зависимости от возраста пациента и предполагаемого типа гликогеновой болезни. Может потребоваться молекулярно-генетическая диагностика (секвенирование генов с целью выявления мутации), электромиография, ЭХО-КГ, ОАК, коагулограмма.

    Специфические методы терапии не разработаны.

    Патогенетическое лечение проводится консервативно, направлено на устранение гипогликемии, метаболического ацидоза, кетоза, гиперлипидемии, коррекцию дисфункции гепатобилиарного комплекса и желудочно-кишечного тракта. При развитии осложнений (серьезном поражении внутренних органов) выполняются хирургические операции. Медицинская помощь пациентам включает следующие направления:

    • Диетотерапию. Для минимизации метаболических нарушений составляется индивидуальный план питания. Больным рекомендуется снизить количество жиров, сахарозы, фруктозы и галактозы для уменьшения гиперлипидемии и ацидоза. При первом типе гликогеноза назначается диета с увеличенным потреблением углеводов. В частности, показано употребление сырого кукурузного крахмала с медленной усвояемостью, позволяющей предупредить гипогликемию. При типах 3, 4 и 9 вводится рацион с преобладанием животного белка и дробным питанием.
    • Лекарственную коррекцию симптомов. В рамках комплексного лечения применяется кокарбоксилаза для увеличения производства ацетилкофермента А, кортикостероидов и глюкагона для стимуляции глюконеогенеза. Дефицит карнитина компенсируется левокарнитином. При вторичных тубулопатиях, печеночных и билиарных дисфункциях используются желчегонные препараты, гепатопротекторы, липотропные вещества. При признаках ацидоза показаны щелочные растворы внутривенно. При почечной дисфункции, протеинурии – ингибиторы АПФ. При гиперурикемии – аллопуринол. При нейтропении – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.
    • Хирургическое лечение. Пациентам с тяжелыми фатальными поражениями печени может потребоваться ортотопическая трансплантация органа. Показанием к операции является цирроз с осложнениями, часто развивающийся при третьем и четвертом типе патологии. В отдельных случаях хирургическое вмешательство целесообразно при аденомах печени с высоким риском трансформации в злокачественную опухоль. Трансплантация почек иногда выполняется больным с хронической почечной недостаточностью.

    Эффективность терапии, вероятность осложнений и летального исхода зависят от типа патологии.

    Одни гликогенозы незначительно ухудшают качество жизни больных, компенсируются по мере взросления, другие – не поддаются лечению и неизбежно завершаются смертью.

    Для снижения риска рождения ребенка с гликогенозом супружеским парам из группы риска – имеющим семейный отягощенный анамнез, детей с подтвержденным диагнозом – требуется медико-генетическое консультирование, пренатальная диагностика.

    Источник: //www.KrasotaiMedicina.ru/diseases/genetic/glycogenosis

    WikiMedZnayka.Ru
    Добавить комментарий