Мукополисахаридоз типа III (синдром Санфилиппо, болезнь Санфилиппо)

Мукополисахаридоз III типа у детей. Клинические рекомендации

Мукополисахаридоз типа III (синдром Санфилиппо, болезнь Санфилиппо)

  • N-ацетил-?-D-глюкозаминидаза
  • N-ацетилглюкозамин-6- сульфатазы
  • Гепаран-?-глюкозаминид N-ацетилтрансферазы
  • Гепаран-N-сульфатаза
  • Дети;
  • Мукополисахаридоз;
  • Мукополисахаридоз III типа (синдром Санфилиппо)

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ГАГ – гликозаминогликаны

КТ – компьютерная томография

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

КФК – креатинфосфокиназа

МПС – мукополисахаридоз

МРТ — магнитно-резонансная томография

ТКМ – трансплантации костного мозга

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФВД – функция внешнего дыхания

ФЗТ — ферментная заместительная терапия

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭКГ – исследование

ЭМГ – электромиографии

ЭНМГ – электронейромиография

Эхо-КГ – эхокардиография

ЭЭГ – электроэнцефалография

Термины и определения

Новые и узконаправленные профессиональные термины в настоящих клинических рекомендациях не используются

1.1 Определение

Мукополисахаридозы (МПС) – группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

Мукополисахаридоз III типа (Синдром Cанфилиппо) – наследственная лизосомальная болезнь накопления, генетически гетерогенная, обусловленная накоплением гепарансульфата и характеризующаяся прогрессирующей умственной отсталостью, умеренными изменениями скелета [1-5].

Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни – к летальному исходу.

1.2 Этиология и патогенез

Возможен дефицит разных ферментов, но во всех случаях в лизосомах накапливается один тип гликозаминогликанов – гепарансульфат [1-5].

Выделяют четыре клинически неразличимых подтипа, характеризующихся разными биохимическими дефектами (табл.1).

Таблица 1 – Подтипы МПС III.

ФенотипМестоположениеФенотипMIMГенГен/ЛокусMIMФермент
МПС IIIA17q25.3252900SGSH605270Гепаран-N-сульфатаза
МПС IIIB17q21.2252920NAGLU609701?-N-ацетил-D-глюкозаминидаза
МСП IIIC8p11.21252930HGSNAT610453Гепаран ацетил-КоА:?-глюкозаминид-N-ацетилтрансфераза
МПС IIID12q14.3252940GNS607664N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза

Подтип МПС III Е – продолжает изучаться.

МПС III А. Ген SGSH, кодирующий гепapaн-N-сульфатазу, был идентифицирован в 1995 г. Он локализуется в хромосомной области 17q25.3.

МПС III B. Ген NAGLU, кодирующий ?-N-ацетил-D-глюкозаминидазу, был идентифицирован в 1996 г. Он локализуется в хромосомной области 17q21.1.

МПС III C. Ген HGSNAT, кодирующий ацетил-КоА:?-глюкозамин-N-ацетилтрансферазу, был идентифицирован в 2006 г. Он локализуется в хромосомной области 8р11.1.

МПС III D. Ген GNS, кодирующий N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазу был идентифицирован в 1988 г. Он локализуется в хромосомной области 12q14.

Клинические проявления подтипов МПС III сходны.

Подтип МПС III А – наиболее распространенный. Течение заболевания при этой форме наиболее тяжелое, с ранним началом, наиболее быстрым прогрессированием симптомов и короткой продолжительностью жизни.

Тип наследования: Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, является генетически гетерогенным заболеванием. Родители больного ребенка – гетерозиготные носители патологического гена.

1.3 Эпидемиология

Частота 1 на 80 000 новорожденных. Является третьим по частоте встречаемости среди всех известных в настоящее время мукополисахаридозов.

1.4 Кодирование по МКБ-10

E 76.2 – Мукополисахаридоз III типа

1.5 Пример диагноза

  • Мукополисахаридоз III А типа (синдром Санфилиппо тип А). Недостаточность митрального клапана, II ст. НК 1. Задержка психоречевого развития. Системное недоразвитие речи 1 уровня. Поведенческие нарушения. Нарушение развития личности. Ротационный синдром genu valgum. Рентгенологические признаки coxa vara с двух сторон. ОД – миопия слабой степени. ОД – гиперметропия слабой степени. Анизометропия. Рецидивирующие носовые кровотечения. Смешанная тугоухость.

1.6 Классификация

В соответствии с дефицитом / отсутствием метаболических лизосомальных ферментам и соответствующим генным дефектам и тяжести клинической симптоматики выделяют несколько типов мукополисахаридозов (табл.2).

Таблица 2 – Классификация (номенклатура) МПС.

МПСТипСиндромГенФерментный дефектХромо-сомная локали-зацияOMIM
IМПС I HГурлерIDUAДефицит альфа-L-идуронидазы4p16.3607014
МПС I H/SГурлер-Шейе607015
МПС I SШейе607016
IIМПС IIХантераIDSДефицит или отсутствие идуронат-2-сульфатазыДефицит или отсутствие сульфоидуронат сульфатазыXq28309900
IIIМПС IIIАСанфилиппоSGSHДефицит гепаран-N-сульфатазы17q25.3252900
МПС IIIВNAGLUДефицит N-ацетил-?-D-глюкозаминидазыДефицит N-ацетил-?-глюкозаминидазы17q21.2252920
МПС IIIСHGSNATДефицит гепаран-?-глюкозаминид N-ацетилтрансферазы8p11.21252930
МПС IIIDGNSДефицит N-ацетилглюкозамин-6- сульфатазы12q14252940
IVМПС IVАМоркиоGALNSДефицит галактозамин-6-сульфатазы16q24/3253000
МПС IVВGLB1Дефицит ?-галактозидазы3p21.33253010
VIМПС VIМарото-ЛамиARSBДефицит N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы5q14.1253200
VIIМПС VIIСлаяGUSBДефицит ?-глюкуронидазы7q21.11253220
IXМПС IXНедостаточность гиалуронидазыHYAL1Дефицит гиалуронидазы3p21.31601492

1.7 Клиническая картина

Отличительной чертой МПС III типа от других форм является менее выраженное накопление продуктов нарушенного обмена в соединительной ткани, но значительное отложение их в тканях мозга [1-5].

Основные клинические проявления: умственная отсталость, умеренная тугоподвижность суставов, легкое огрубение лица.

Внешний вид: обычно заболевание манифестирует на 2-м году жизни. Отмечаются: отставание в росте, небольшая тугоподвижность суставов, иногда увеличение печени и селезенки. Самым важным признаком является задержка темпов психоречевого развития и грубое нарушение поведения. К 3-му году жизни ребенок постепенно теряет приобретенные моторные и психические навыки.

Черепно-лицевые аномалии незначительны – увеличение лобных бугров, низкие надбровные дуги, широкая спинка носа, густые брови, синофриз (увеличение и сращение бровей), густые ресницы, сухие и жесткие волосы. Часто наблюдается гирсутизм.

Костная система: опорно-двигательный аппарат страдает менее выражено, чем при других типах МПС. Иногда с 3 лет отмечается замедление роста. Обычно физическое развитие соответствует возрасту.

Объем движения в суставах умеренно ограничен; определяются множественные дизостозы легкой степени, деформации тел позвонков.

Костные изменения приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать.

Дыхательная система и ЛОР-органы: отмечаются частые респираторные инфекции в виде ринитов, синуситов, отитов.

Накопление ГАГ в миндалинах, надгортаннике, а также в трахее приводит к утолщению и сужению дыхательных путей и развитию обструктивного апноэ. Характерно снижение слуха.

На более поздних стадиях заболевания вследствие нарушения глотания возникают бронхиты и пневмонии аспирационного генеза.

Органы зрения: у взрослых пациентов развивается пигментный ретинит.

Центральная нервная система: характерна выраженная задержка речевого развития с бедной артикуляцией и малым запасом слов. Самостоятельная речь развивается редко, у части больных – полностью отсутствует. Постепенно развивается грубое нарушение психики, умственная отсталость (деменция).

Расстройства поведения – важный патогномоничный признак у пациентов с синдромом Санфилиппо. Больные гиперактивны, неуправляемы, эмоционально лабильны, возможны внезапные вспышки раздражительности, гнева, плаксивость. Изменяется походка, нарушается координация.

К 20 годам способность ходить теряется.

Нарушения сна встречаются практически у каждого пациента, беспокойство перед сном, частое пробуждение, сокращение длительности ночного сна, сомнамбулизм с приступами агрессии, раннее утреннее пробуждение, дневная сонливость.

По мере прогрессирования болезни появляются судороги.

Нарушения глотания отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания и в основном связаны с функционированием стволовых отделов головного мозга. Наблюдаются признаки псевдобульбарного или бульбарного параличей.

Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево и развитию вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний.

Это усугубляет дыхательные нарушения.

Сердечно-сосудистая система: сердце поражается редко, преимущественно при МПС III B. Имеются сообщения о сочетании синдрома Санфилиппо А со вторичным дефектом межпредсердной перегородки, обусловившим развитие суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии.

Желудочно-кишечная система: увеличение печени, увеличение селезенки. Часто наблюдаются пупочные и паховые грыжи, которые могут рецидивировать после хирургической коррекции. Склонность к эпизодической или хронической диарее. У пациентов наблюдаются пищевые расстройства, которые выражаются в тяге к несъедобным веществам.

2. Диагностика

Диагноз МПС III устанавливается на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторного исследования и молекулярно-генетического анализа (Приложение Г1) [1-5].

2.1 Жалобы и анамнез

  • При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:
  • нарушение поведения
  • гиперактивность
  • нарушение сна
  • нарушение глотания
  • судороги
  • задержка речевого развития
  • снижение слуха
  • огрубение черт лица
  • снижение зрения
  • нарушение стула
  • гепатомегалия
  • спленомегалия
  • неловкость мелкой моторики
  • боли в спине, ногах, парестезии (онемение, ползание «мурашек», покалывание) в области конечностей

2.2 Физикальное обследование

  • При осмотре необходимо обратить внимание на основные физикальные проявления МПС III типа:
  • умственную отсталость
  • гиперактивность
  • регресс психомоторного развития
  • тугоподвижность суставов
  • легкое огрубение лица
  • гепатомегалия
  • спленомегалия.

Выраженность клинических проявлений в зависимости от возраста дебюта различных подтипов МПС III (Приложение Г2).

2.3 Лабораторная диагностика

  • Рекомендовано исследование экскреции гепарансульфата с мочой.

Источник: //medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/mukopolisakharidoz-iii-tipa-u-detej_14086/

Мукополисахаридоз III типа у детей

Мукополисахаридоз типа III (синдром Санфилиппо, болезнь Санфилиппо)

  • Версия для печати
  • Скачать или отправить файл

Союз педиатров России

Клинические рекомендации: Мукополисахаридоз III типа у детей

МКБ 10: Е76.2

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)

Мукополисахаридозы (МПС) – группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к мультиорганному поражению Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

Мукополисахаридоз III типа (Синдром Cанфилиппо) – наследственная лизосомная болезнь накопления, генетически гетерогенная, обусловленная накоплением гепарансульфата и характеризующаяся прогрессирующими неврологическими нарушениями, умеренными изменениями скелета [1-5].

Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни – к летальному исходу.

Кодирование по МКБ-10

E 76.2 – Мукополисахаридоз III типа

Пример диагноза

• Мукополисахаридоз III А типа (синдром Санфилиппо тип А). Недостаточность митрального клапана, II ст. НК 1. Задержка психоречевого развития. Системное недоразвитие речи 1 уровня. Поведенческие нарушения.

Нарушение развития личности. Ротационный синдром genu valgum. Рентгенологические признаки coxa vara с двух сторон. ОД – миопия слабой степени. ОД – гиперметропия слабой степени. Анизометропия. Рецидивирующие носовые кровотечения.

Смешанная тугоухость.

Классификация

В зависимости от первичного генетического дефекта, приводящего к снижению активность лизосомных ферментов выделяют несколько типов мукополисахаридозов (табл.2).

Таблица 2 – Классификация (номенклатура) МПС.

МПС Тип Синдром Ген Ферментный дефект Хромосомная локализация OMIM
I МПС I H Гурлер IDUA Дефицит альфа-L-идуронидазы 4p16.3 607014
МПС I H/S Гурлер-Шейе 607015
МПС I S Шейе 607016
II МПС II Хантера IDS Дефицит или отсутствие идуронат-2-сульфатазы Дефицит или отсутствие сульфоидуронат сульфатазы Xq28 309900
III МПС IIIА Санфилиппо SGSH Дефицит гепаран-N-сульфатазы 17q25.3 252900
МПС IIIВ NAGLUДефицит N-ацетил-α-D-глюкозаминидазыДефицит N-ацетил-α-глюкозаминидазы 17q21.2 252920
МПС IIIС HGSNAT Дефицит гепаран-α-глюкозаминид N-ацетилтрансферазы 8p11.21 252930
МПС IIID GNS Дефицит N-ацетилглюкозамин-6- сульфатазы 12q14 252940
IV МПС IVА Моркио GALNS Дефицит галактозамин-6-сульфатазы 16q24/3 253000
МПС IVВ GLB1 Дефицит β-галактозидазы 3p21.33 253010
VI МПС VI Марото-Лами ARSB Дефицит N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы 5q14.1 253200
VII МПС VII Слая GUSB Дефицит β-глюкуронидазы 7q21.11 253220
IX МПС IX Недостаточность гиалуронидазы HYAL1 Дефицит гиалуронидазы 3p21.31 601492

Возможен дефицит разных ферментов, но во всех случаях в лизосомах накапливается один тип гликозаминогликанов – гепарансульфат [1-5].

Выделяют четыре клинически неразличимых подтипа, характеризующихся разными биохимическими дефектами (табл.1). Таблица 1 – Подтипы МПС III.

МПС III А. Ген SGSH, кодирующий гепapaн-N-сульфатазу, локализуется в хромосомной области 17q25.3.

МПС III B. Ген NAGLU, кодирующий α-N-ацетил-D-глюкозаминидазу, локализуется в хромосомной области 17q21.1.

МПС III C. Ген HGSNAT, кодирующий ацетил-КоА:α-глюкозамин-N-ацетилтрансферазу, локализуется в хромосомной области 8р11.1.

МПС III D. Ген GNS, кодирующий N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазу локализуется в хромосомной области 12q14.

Клинические проявления подтипов МПС III сходны.

Подтип МПС III А – наиболее распространенный. Течение заболевания при этой форме наиболее тяжелое, с ранним началом, наиболее быстрым прогрессированием симптомов.

Тип наследования: Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, является генетически гетерогенным заболеванием. Родители больного ребенка – гетерозиготные носители патологического гена.

Частота 1 на 80 000 новорожденных. Является третьим по частоте встречаемости среди всех известных в настоящее время мукополисахаридозов.

Отличительной чертой МПС III типа от других форм является менее выраженное накопление продуктов нарушенного обмена в соединительной ткани, но значительное отложение их в тканях мозга [1-5]. Основные клинические проявления: умственная отсталость, умеренная тугоподвижность суставов, легкое огрубение лица.

Внешний вид: обычно заболевание манифестирует на 2-м году жизни. Отмечаются: отставание в росте, небольшая тугоподвижность суставов, иногда увеличение печени и селезенки. Самым важным признаком является задержка темпов психоречевого развития и грубое нарушение поведения.

К 3-му году жизни ребенок постепенно теряет приобретенные моторные и психические навыки. Черепно-лицевые аномалии незначительны – увеличение лобных бугров, низкие надбровные дуги, широкая спинка носа, густые брови, синофриз (увеличение и сращение бровей), густые ресницы, сухие и жесткие волосы. Часто наблюдается гирсутизм.

Костная система: опорно-двигательный аппарат страдает менее выражено, чем при других типах МПС. Иногда с 3 лет отмечается замедление роста. Обычно физическое развитие соответствует возрасту. Объем движения в суставах умеренно ограничен; определяются множественный дизостоз легкой степени, деформации тел позвонков.

Костные изменения приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать.
Дыхательная система и ЛОР-органы: отмечаются частые респираторные инфекции в виде ринитов, синуситов, отитов.

Накопление ГАГ в миндалинах, надгортаннике, а также в трахее приводит к утолщению и сужению дыхательных путей и развитию обструктивного апноэ. Характерно снижение слуха. На более поздних стадиях заболевания вследствие нарушения глотания возникают бронхиты и пневмонии аспирационного генеза.

Органы зрения: у взрослых пациентов развивается пигментный ретинит.
Центральная нервная система: характерна выраженная задержка речевого развития с бедной артикуляцией и малым запасом слов. Самостоятельная речь развивается редко, у части больных – полностью отсутствует.

Постепенно развивается грубое нарушение психики, умственная отсталость (деменция).

Расстройства поведения – важный патогномоничный признак у пациентов с синдромом Санфилиппо. Больные гиперактивны, неуправляемы, эмоционально лабильны, возможны внезапные вспышки раздражительности, гнева, плаксивость. Изменяется походка, нарушается координация. К 20 годам способность ходить теряется.

Нарушения сна встречаются практически у каждого пациента, беспокойство перед сном, частое пробуждение, сокращение длительности ночного сна, сомнамбулизм с приступами агрессии, раннее утреннее пробуждение, дневная сонливость. По мере прогрессирования болезни появляются судороги. Нарушения глотания отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания и в основном связаны с функционированием стволовых отделов головного мозга. Наблюдаются признаки псевдобульбарного или бульбарного параличей. Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево и развитию вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения.
Сердечно-сосудистая система: сердце поражается редко, преимущественно при МПС III B.
Желудочно-кишечная система: увеличение печени, увеличение селезенки. Часто наблюдаются пупочные и паховые грыжи, которые могут рецидивировать после хирургической коррекции. Склонность к эпизодической или хронической диарее. У пациентов наблюдаются пищевые расстройства, которые выражаются в тяге к несъедобным веществам.

Диагноз МПС III устанавливается на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторного исследования и молекулярно-генетического анализа (Приложение Г1) [1-5].

Жалобы и анамнез

• При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

– нарушение поведения

– гиперактивность

– нарушение сна

– нарушение глотания

– судороги

– задержка речевого развития

– снижение слуха

– снижение зрения

– неловкость мелкой моторики

– боли в спине, ногах, парестезии (онемение, ползание «мурашек», покалывание) в области конечностей

– диарея

– огрубление черт лица

– гепатомегалия

– спленомегалия

Физикальное обследование

• При осмотре необходимо обратить внимание на основные физикальные проявления МПС III типа:

– умственную отсталость

– гиперактивность

– регресс психомоторного развития

– тугоподвижность суставов

– легкое огрубление лица

– гепатомегалия

– спленомегалия.

Выраженность клинических проявлений в зависимости от возраста дебюта различных подтипов МПС III (Приложение Г2).

Лабораторная диагностика

• Рекомендовано исследование спектра и количества экскретируемых гликозаминогликанов с мочой.

Источник: //diseases.medelement.com/disease/%D0%BC%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%BF%D0%BE%D0%BB%D0%B8%D1%81%D0%B0%D1%85%D0%B0%D1%80%D0%B8%D0%B4%D0%BE%D0%B7-iii-%D1%82%D0%B8%D0%BF%D0%B0-%D1%83-%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B5%D0%B9-%D1%80%D0%B5%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8-%D1%80%D1%84/15891

Синдром Санфилиппо (мукополисахаридоз III типа) | Справка.Неинвалид.ru

Мукополисахаридоз типа III (синдром Санфилиппо, болезнь Санфилиппо)

Этот диагноз довольно трудно поставить вовремя: он долго (иногда до 3 лет) может вообще о себе не заявлять, а потом начинает проявляться разрозненными симптомами – и даже опытные педиатры не всегда понимают, к чему их можно отнести.

Синдром Санфилиппо – это целая группа генетических заболеваний, имеющих сходные клинические проявления, но обусловленных разными генетическими поломками.

В зависимости от того, на каком участке гена проявился дефект, нарушается выработка одного из ферментов, необходимых для расщепления кислых мукополисахаридов (гликозаминогликанов, ГАГ). На этом основании генетики и эндокринологи различают 4 разновидности мукополисахаридоза III типа:

  • мукополисахаридоз IIIA приводит к дефициту фермента Гепаран-N-сульфатазы;
  • мукополисахаридоз IIIB – дефицит N-Ацетил-α-глюкозаминидазы;
  • мукополисахаридоз IIIC — дефицит альфа-глюкозаминид-N-ацетилтрансферазы;
  • мукополисахаридоз IIID – дефицит N-Ацетилглюкозамин-6-сульфатсульфатазы.

Как все мукополисахаридозы, Синдром Санфилиппо относится к болезням накопления. Во всех четырех вариантах ферментная недостаточность приводит к накоплению в тканях одного и того же мукополисахарида – гепарансульфата.

Он откладывается в основном в тканях мозга – поэтому физические нарушения проявляются поздно и они менее заметны, чем при мукополисахаридозах типа I и II, но задержка психического развития очевидна.

Даже приобретенные в первый год жизни навыки постепенно утрачиваются, дети с Синдромомм Санфилиппо в большинстве случаев не способны к самообслуживанию и требуют постоянного ухода. Чаще встречаются типы А и В. Тип D – самый редкий.

Тяжелое течение характерно для типа А (средняя продолжнительность жизни в этом случае составляет 12 лет), тип С – самый мягкий (продолжительность жизни до 30 лет). Однако тактика лечения и наблюдения пациентов с синдромом не зависит от подвида заболевания.

Диагностика

Самый безболезненный и при этом самый информативный метод диагностики Синдрома Санфилиппо – анализ мочи на уровень гликозамингликанов (ГАГ). Их выделение повышено при мукополисахаридозах всех типов, но только при Синдроме Санфилиппо ГАГ в моче представлены исключительно в виде гепарансульфата.

Анализ активности лизосомных ферментов в лейкоцитах крови проводится для подтверждения диагноза.

В расширенную диагностическую пограмму при постановке диагноза «мукополисахаридоз-III» включаются также:

  • Электроэнцефалография (ЭЭГ) — для контроля функции коры и своевременной диагностики эпилепсии: она часто развивается при Синдроме Санфилиппо.
  • Рентгенография тазобедренных суставов – нередко выявляется их дисплазия.
  • Электронейромиография (ЭНМГ) позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления «запясного синдрома» и должна проводиться, начиная с возраста 4-5 лет ежегодно.
  • ЭКГ и Эхо-КГ проводятся ежегодно при всех типах мукополисахаридозов, но для третьего типа выраженные патологии наименее характерны.

Поскольку накопление гепарансульфата возможно во многих органах и тканях и тяжесть состояния со временем прогрессирует, то, соответственно, ребенку необходим постоянный мониторинг. По месту жительства его ставят на диспансерный учет к большинству узких специалистов (можно ссылаться на Клнические рекомендации Минздрава РФ от 2016 года):

  • оториноларингологу,
  • хирургу-ортопеду,
  • кардиологу,
  • пульмонологу,
  • психоневрологу,
  • физиотерапевту,
  • логопеду,
  • психологу.

Также необходима консультация работника паллиативных служб. 1-2 раза в год (в зависимости от тяжести состояния) дети с Синдромом Санфилиппо имеют право на комплексное обследование в многопрофильных стационарах в течение 21-28 дней.

Семьям, где уже есть больной ребенок, необходимо генетическое консультирование и ДНК-диагностика при планировании последующих беременностей. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при МПС III тип, риск рождения ребенка с Синдромом Санфилиппо составляет 25%. В этом случае можно рассмотреть вариант ЭКО с предимплантационной диагностикой эмбриона.

Пренатальная диагностика – биопсия ворсин хориона на 9-11 неделе беременности или амниотической жидкости на 20-22 неделе – проводится для измерения активности ферментов и определения спектра ГАГ.

Симптомы

Синдром Санфилиппо не выявляется при рождении. Это заболевание (в отличие от мукополисахародозов I и II типов) не проявляется специфическими внешними признаками на первом году жизни.

Густые (иногда сросшиеся) брови, густые прямые ресницы и жесткие волосы не считаются достаточными диагностическими признаками, однако родителям стоит более пристально следить за развитием ребенка, если такие особенности проявились.

На втором году жизни становится заметно отставание в росте. Самым важным признаком является задержка психоречевого развития.

В наше время многие дети начинают говорить лишь к двум с половиной–трем годам, и родители, и педиатры не проявляют достаточной настороженности в связи с этим. Однако, если к двум годам малыш не может строить простых фраз (формата «мама, дай»), следует обратить особое внимание на другие симптомы:

  • гиперактивность, агрессивность;
  • нарушения сна: беспокойство перед сном, частое пробуждение ночью, сомнамбулизм, раннее утреннее пробуждение, дневная сонливость;
  • небольшая тугоподвижность суставов;
  • неловкость мелкой моторики;
  • судороги;
  • частые простуды и рецидивирующие отиты;
  • нарушение глотания;
  • пищевые расстройства (тяга к несъедобным веществам);
  • частые диареи;
  • пупочные и паховые грыжи;
  • увеличение печени и щитовидки.

В более позднем возрасте (обычно к школьным годам) проявляется снижение зрения и слуха, проявляются нарушения осанки.

Лечение

Для мукополисахаридозов III типа, к сожалению, пока не разработана ферменто-заместительная терапия. Трансплантации костного мозга или стволовых клеток оказались неэффективными. Одним из возможных методов лечения в этом случае может стать субстратредуцирующая терапия.

Суть ее в том, что в организм вводятся препараты, нарушающие синтез ГАГ. То есть полисахаридозы не могут разлагаться, но и их производство и отложение в клетках затрудняется – таким образом достигается относительный баланс веществ в организме.

Однако пока исследования в этом направлении проводятся только на животных.

На сегодняшний день терапия Синдрома Санфилиппо в основном сводится к симптоматическому лечению и паллиативной помощи.

  • В первую очередь лечение направлено на коррекцию поведенческих нарушений и предотвращение эпилептических припадков. Психоневролог подбирает нейролептики, транквилизаторы, антиконвульсанты.
  • Для коррекции нарушений сна препаратом выбора служит мелатонин. Он показал эффективность у 75% пациентов. Вероятно, она обусловлена тем, что у пациентов с синдромом Санфилиппо нарушаются циркадные ритмы концентрации мелатонина в крови. Искусственное повышение концентрации способствует более легкому засыпанию и непрерывному ночному сну.
  • Детям с Синдромом Санфилиппо рекомендованы дополнительные прививки к основному графику вакцинации: против пневмококковой, гемофильной, менингококковой инфекций – это связано с повышенным риском респираторных заболеваний и их осложнений.
  • По показаниям может быть проведена хирургическая замена тазобедренного или коленного сустава.
  • При нарушении нервной проводимости по результатам ЭНМГ показана операция декомпрессии нервных стволов, которая приводит к быстрому стойкому улучшению двигательных функций.
  • При гидроцефалии проводят вентрикуло-перитонеальное шунтирование – когда жидкость, скапливающаяся в оболочках мозга, отводится с помощью специальной трубки в брюшную полость.
  • Реабилитационные курсы (массаж, ЛФК, физиопроцедуры, психолого-педагогическая помощь) желательно проводить в условиях дневного стационара 3-4 раза в год.

Как с этим жить

Жить с этим (даже при необходимости частых контрольных обследований) лучше дома, паллиативная помощь и психологическая поддержка могут быть предоставлены на дому. А на смену привычной обставноки дети с синдромом Санфилиппо реагируют очень остро.

Ребенку желательно оборудовать «мягкую комнату» — с матами, мягкими игрушками и протекторами на углах мебели. Поскольку у таких детей почти всегда отмечаются нарушения сна вплоть до сомнамбулизма, а также судороги, то безопаснее вместо кровати положить прямо на пол ортопедический матрас.

Беспокойный и прерывистый сон ребенка обычно приводит к тому, что и у родителей создается критический дефицит сна – хотя бы в этом плане полезно, чтобы иногда малыш занимался в специальной развивающей группе или с приходящим педагогом – чтобы мама успевала поспать днем.

Не надо отказываться от помощи волонтеров и тем более – родственников: чтобы ухаживать за больным ребенком, родитель должен восстанавливать собственные силы.

Следите за проводимыми в мире исследованиями по мукополисахариозу III типа: добровольцев в программу клинических исследований набирают по всему миру.

Куда обратиться

Источник: //spravka.neinvalid.ru/zabolevaniya/sindrom-sanfilippo-mukopolisaharidoz-iii-tipa/

Мукополисахаридоз iii типа при синдроме санфилиппо

Мукополисахаридоз типа III (синдром Санфилиппо, болезнь Санфилиппо)

Синдром Санфилиппо (мукополисахаридоз III типа, MPS III) является разрушительным нейродегенеративным лизосомным расстройством памяти в детстве.

Причиной является наследуемая мутация в одном из четырех ферментов, необходимых для катаболизации гепарансульфата (HS). Расстройство, вызвано дефектом в одном гене.

Это унаследованное состояние, при котором организм не обладает способностью правильно разрушать длинные цепи молекул сахара, называемые мукополисахаридами или гликозаминогликанами (иначе GAG). Похожее расстройство- синдром Хантера.

Синдром Санфилиппо классифицируется как лизосомальная дисфункция (ЛСД).
Оно берет свое название от доктора Сильвестра Санфилиппо, одного из американских врачей, который описал состояние в 1963 году.

Что вызывает заболевание

Мукополисахариды представляют собой цепи молекул сахара, используемые для создания соединительных тканей в организме.

  • «Muco» относится к густой желеобразной консистенции молекул.
  • «Поли» означает многие.
  • «Сахарид» является общим термином для молекулы сахара.

Тело постоянно заменяет используемые материалы и разрушает их для утилизации. У пациентов с расстройством отсутствует фермент, необходимый для разрушения сульфата гепарана мукополисахарида. Эти материалы сохраняются в клетках организма, что приводит к прогрессирующим повреждениям.

Клинические особенности

  • Ребенок имеет большую окружность головы и видный лоб.
  • Густые брови, грубые густые волосы.
  • Полные губы.
  • Большой, круглый живот.
  • Низкие толстые уши и носовой мост.

Типы

На сегодняшний день обнаружено четыре различных недостатка ферментов, вызывающих MPS III, описанных как тип A, B, C или D. Их отличает пораженный фермент.

Как правило, мало различий между четырьмя типами, но некоторые мягкие случаи формы В, позволяют людям, оставаться относительно здоровыми во взрослой жизни.

Синдром Санфилиппо – коварное заболевание. Продолжается на протяжении многих лет. Многие дети рождаются без очевидных признаков того, что что-то не так. Проявляется при достижении ребенком дошкольного возраста, когда начинает проявлять задержки.

Чтобы его точно диагностировать, необходимо провести целенаправленное и специализированное тестирование.
Четыре типа Sanfilippo встречаются примерно в 1 из 70 000 родов.

Тип А

Гепаран N-сульфатаза. Предполагаемый показатель заболеваемости составляет 1 из 100 000 живорождений.

Тип B

Мукополисахаридоз Тип IIIB (MPS IIIB, болезнь Санфилиппо типа B) вызван дефицитом альфа- N- ацетилглюкозаминидазы (NAGLU), который обычно помогает всем клеткам деградировать гепарансульфат-гликозаминогликаны (GAG).

Предполагаемый показатель заболеваемости составляет 1 из 200 000 живорождений. Большая часть патологии носит нейродегенеративный характер.

Здоровый ребенок дошкольного возраста начинает развивать поведенческие проблемы, испытывает трудности с изучением новых вещей, забывает, как ходить, говорить, есть, сидеть, постепенно становясь вегетативными в течение следующих нескольких лет.

Синдром смертельно опасен для всех пораженных детей, не поддается лечению.

Тип C

Мукополисахаридоз Тип IIIC (MPS IIIC) вызван дефицитом фермента гепарансульфат ацетил-СоА-глюкозаминид N-ацетилтрансферазы (HGSNAT), ответственного за деградацию гепарансульфата. Клинический фенотип начинает проявляться в младенчестве или раннем детстве.

Узнать больше  Что такое синдром Ретта?

Прогрессирующее, тяжелое неврологическое ухудшение, вызывающее гиперактивность, расстройства сна и потерю речи, сопровождается поведенческими отклонениями, нейропсихиатрическими проблемами, умственной отсталостью, потерей слуха, висцеральными проявлениями, такими как легкая гепатомегалия, суставная жесткость, гипертрихоз.

Большинство пациентов умирают до взрослой жизни, но некоторые выживают до четвертого десятилетия с прогрессирующей деменцией.

Тип D

Мукополисахаридоз Тип IIID (MPS IIID) вызван дефицитом N-ацетилглюкозамина 6-сульфатазы, который удаляет сульфатные группы из 6-сульфатированных остатков N-ацетилглюкозамина на нередуцирующих концах гепарансульфатгликозаминогликанов.

Были описаны двадцать две мутации, в том числе перегруппировки, делеции, мутации на месте сращивания. Этот тип может реагировать на шапероновую терапию. В настоящее время нет лечения для MPS IIID.

Наследование

Расстройство вызвано рецессивным геном. У каждой беременности есть шанс, что ребенок наследует дефектный ген от родителя-носителя и будет страдать от болезни. Существуют случаи, когда незатронутые братья и сестры пациентов с MPS III являются носителями.

Стадии

Расстройство прогрессирует и разделяется на этапы в зависимости от стадии состояния.

Первый этап

Задержка развития речи, мягкие лицевые аномалии. Внешний вид описывается как грубый. Они часто ошибочно диагностируются как аутисты. На первом этапе синдрома Санфилиппо происходит частая инфекция пазух носа, хроническая диарея, ушная инфекция, увеличенные миндалины, гепатоспленомегалии.

Эмаль слабая, что приводит к полостям и сколам зубов, головные боли от накопленного давления жидкости на мозг. Имеются незначительные деформации кости, такие как разветвленные ребра, поднятая грудная клетка. Частые истерики.

Вторая стадия

Поведение ребенка меняется. Он становится чрезмерно активным, диагностируется как СДВГ (синдром дефицита внимания с гиперактивностью). Ребенок неспокойный, агрессивный, имеет проблемы поведения, не может спать.

Обычно жует вещи, бросает предметы, кричит или смеется без всякой видимой причины. У некоторых детей проблема со слухом и зрением. Другие имеют судороги.

Если не лечить, то состояние ухудшится. Возникает когнитивная регрессия, речевые и познавательные навыки снижаются, прогрессирует потеря моторных навыков.

Третий этап

На этом этапе расстройство имеет необратимые потери. Ребенок больше не может ходить, разговаривать. Он не может даже есть сам. Смерть возможна. Пациент подвержен инфекциям, таким как пневмония.

Люди с синдромом Санфилиппо обычно имеют низкое качество жизни. Большинство детей не доживают до второго десятилетия.

Как прогрессирует

Синдром Санфилиппо возникает, когда ферменты, которые организм должен разрушать гепарансульфат (ГС), отсутствуют или являются дефектными. Когда ГС не разбит, тело не освобождает его. Вместо этого он хранится внутри лизосом каждой клетки тела.

Вот почему синдром классифицируется как лизосомальная дислокация (ЛСД). По мере накопления GAG повреждают клетки, в которых хранятся. Это приводит к прогрессирующей дегенерации центральной нервной системы.

Болезнь влияет на каждого человека по-разному. Симптомы часто появляются после 1 года. Способности к обучению начинают замедляться в возрасте от 2 до 6 лет. Нормальный рост продолжается в течение первых нескольких лет, но начнет замедляться, а конечный рост ниже среднего. За задержкой развития следует ухудшение психического статуса.

Другие симптомы включают:

  • Поведенческие проблемы;
  • грубые черты лица;
  • понос;
  • полные губы;
  • тяжелые брови, которые соединяются посередине лица над носом;
  • трудности со сном;
  • жесткие суставы, которые не распрямляются полностью;
  • проблемы с ходьбой.

Узнать больше  Признаки диагностика и лечение синдрома Ротора

Ожидаемая продолжительность жизни

Люди с расстройством живут от 10 до 20 лет

Ферментативная заместительная терапия

Доклинические исследования показали, что использование ферментов является привлекательным вариантом для ферментной заместительной терапии (ERT). Однако они часто неэффективны, потому что не могут пройти защитный слой мозга, гематоэнцефалический барьер.

Проверена безопасность и переносимость rhHNS с заместительной терапией сульфамидазы (ERT), вводимой через хирургически имплантированный интратекальный путь – позвоночный канал – устройство доставки лекарств пациентам Sanfilippo типа A.

Клиническое исследование фазы 1/2 продемонстрировало, что лечение было безопасным, потребовалась осторожная интерпретация результатов эффективности, поскольку у четырех из 12 пациентов наблюдалось снижение познавательной способности.

Генная, Шапероновая терапия

Альтернативной стратегией ERT, которая активно исследуется, является генная терапия, она доставляет здоровую версию дефектных генов непосредственно затронутым клеткам.

Подобно ERT, генная терапия предназначена для преодоления проблемы гематоэнцефалического барьера, обеспечивающей целенаправленную доставку клеток мозга.

В значительной степени используемая система доставки учитывает основной ограничивающий фактор эффективности этой стратегии.

Результаты исследования фазы 1/2 показали, что генная терапия является безопасной и хорошо переносимой. Лечение уменьшает снижение когнитивных функций, причем наилучшие результаты показывают более молодые пациенты. Этот вид лечения следует вводить на ранних стадиях заболевания.

Другими успешными примерами шапероновой терапии являются Tafamidis (Pfizer), который замедляет прогрессирование семейной амилоидной полинейропатии. Она одобрена для использования в Европе. Шапероновая терапия включает миаластат HCL (Amicus Therapeutics) для болезни Фабри и Помпе.

Флавоноидные соединения

Использование флавоноидных соединений предложено как способ уменьшить образование гепарансульфата и других подобных молекул. Доклинические результаты показали, что эта стратегия эффективна для снижения уровней сульфата гепарана у мышей.

Результаты исследования фазы 2, опубликованного в журнале «Молекулярная генетика и метаболизм», показали, что введение 150 мг / кг в день генистеина, флавоноида, обнаруженного у растений, безопасно и хорошо переносимо пациентами с Санфилиппо.

Однако эта стратегия имеет некоторые проблемы безопасности, так как может изменить функцию печени, особенно при введении в высоких дозах.
Продолжающееся исследование фазы 3 дополнительно оценивает безопасность и эффективность генистеина для лечения пациентов с каждым типом болезни.

Источник: //ovp1.ru/genetic/mukopolisaharidoz-sindrom-sanfilippo

WikiMedZnayka.Ru
Добавить комментарий