Нейрональный цероид-липофусциноз

Классификация нейрональных цероидных липофусцинозов (CLN, болезни Баттена)

Нейрональный цероид-липофусциноз

Нейрональные цероидные липофусцинозы (CLN, болезнь Баттена) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся накоплением определенных липопигментов, обеспечивающих сходные морфологические свойства и окрашивание липофусцином, аутофлуоресцентным пигментом, обнаруживаемым во многих тканях животных. Несмотря на то, что термин «липофусцин», обозначающий пигмент, накапливающийся в нейронах с возрастом, используется часто, липопигменты, являющиеся компонентами накапливаемой субстанции, называемой восковидной, варьируют (Seehafer и Pearce, 2006).

Ультраструктурное строение восковидной субстанции неоднородно. Химическая природа данных пигментов описана не полностью. Липофусцин в норме накапливается в нервных клетках с возрастом, количество его варьирует и рассматривается как вещество, свойственное старению.

Основной компонент пигментных накоплений младенческого и ювенильного восковидного липофусциноза включает субъединица С АТФ-синтазы дыхательной цепи. Восковидная субстанция накапливается в основном в структурах, подобных лизосомах, характеризующихся положительной реакцией на кислую фосфатазу.

Нейрональные цероидные липофусцинозы (CLN, болезнь Баттена) являются наиболее частными дегенеративными заболеваниями детского возраста. Описано восемь основных типов и ряд недостаточно изученных форм. В настоящее время выделено и описано не менее шести различных генов, расположенных на различных хромосомах (Mole et al., 2004, 2005).

Восковидный липофусциноз является генетически детерминированным прогрессирующим дегенеративным заболеванием, поражающим ЦНС и сетчатку. Заболевания детского возраста являются аутосомно-рецессивными. Основные неврологические проявления, эпилепсия, миоклонус и когнитивная деградация отражают преимущественное поражение серого вещества (Santavuori et al., 2001).

Нейрональные цероидные липофусцинозы (CLN, болезнь Баттена) встречаются в разных этнических группах; тем не менее, отмечаются этнические вариации.

Младенческая форма, редко встречающаяся в большинстве стран, часто отмечается в Финляндии, где ее частота составляет 7,7 на 100000 живых новорожденных, в то время как ювенильная форма типична для Великобритании и Германии, другие типы заболевания также выявляются преимущественно в отдельных популяциях (Goebel и Wisniewski 2004; Mole, 2004).

Цероидный липофусциноз может рассматриваться как лизосомальное заболевание. Фактически, дефицит лизосомальных ферментов выявлен при некоторых формах (см. далее) заболевания, но аномалии и дисфункция структурных белков также участвует в патогенезе (Goebel и Winiewski, 2004).

Термин нейрональный восковидный липофусциноз не полностью отражает природу заболевания, так как липопигмент также обнаруживается во многих тканях вне нервной системы, нахождение пигмента в нервной ткани до сих пор является основой диагностики CLN. Тем не менее, выявление нескольких генетических мутаций в настоящее время позволяет осуществлять молекулярную диагностику нескольких форм заболевания.

Классификация нейрональных цероидных липофусцинозов (CLN, болезни Баттена) включает четыре основных формы: CLN1 типа или классический младенческий тип, CLN2 или поздний младенческий тип, CLN3 или ювенильный тип и CLN4 или взрослый тип (Goebel et al., 1995). В одном из исследований из 520 случаев не было классифицировано 20% (Goebel и Wisniewski, 2004).

– Также рекомендуем “Младенческий цероидный липофусциноз (болезнь Сантавуори-Хальтиа-Хагберга, CLN1)”

Редактор: Искандер Милевски. 17.12.2018

Оглавление темы “Дегенеративные заболевания нервной системы.

“:

  1. Дефицит аспартоацилазы (болезнь Канавана) – причины, диагностика, лечение
  2. Центральная диффузная миелинопатия (MCD, болезнь исчезающего белого вещества (VWMD), детская атаксия с гипомиелинизацией ЦНС, (САСН)) – причины, диагностика, лечение
  3. Мегалэнцефалическая лейкоэнцефалопатия с подкорковыми кистами (MLC) – причины, диагностика, лечение
  4. Неклассифицированные лейкоэнцефалопатии – причины, диагностика, лечение
  5. Лейкодистрофия с кальцификацией базальных ганглиев и лимфоцитозом спинномозговой жидкости (синдром Айкарди-Гутиереса)
  6. Синдром Коккейна – причины, диагностика, лечение
  7. Синдром 18q и болезнь Салла – причины, диагностика, лечение
  8. Полиодистрофия – причины, диагностика, лечение
  9. Классификация нейрональных цероидных липофусцинозов (CLN, болезни Баттена)
  10. Младенческий цероидный липофусциноз (болезнь Сантавуори-Хальтиа-Хагберга, CLN1)

Источник: //meduniver.com/Medical/Neurology/klassifikacia_ceroidnix_lipofuscinozov.html

о болезни

Нейрональный цероид-липофусциноз

Нейрональный цероидный липофусциноз (НЦЛ) относится к  обширному классу наследственных заболеваний обмена веществ, под названием  лизосомные болезни накопления (ЛБН).

Это достаточно редкое  заболевание, которое только в конце прошлого века включили в класс ЛБН.

На основании возраста начала болезни, скорости прогрессирования, нейрофизиологических и морфологических данных, выделяют инфантильную (НЦЛ1), позднюю инфантильную (НЦЛ2), ювенильную (НЦЛ3) и взрослую формы заболевания, а так же довольно  большое количество атипичных клинических форм. Суммарная частота встречаемости всех форм НЦЛ в мире составляет 1:25000.

В США и некоторых странах Европы все типы нейронального цероидного липофусциноза объединили под общим названием –  болезнь Баттена. 

Это заболевание в основном затрагивает детей и подростков, однако есть редкие формы НЦЛ, проявляющиеся у взрослых.
В зависимости от типа или формы НЦЛ, это заболевание может проявляться в  различное время развития ребенка или подростка. Так НЦЛ 1 дает о себе знать к концу первого года жизни малыша, НЦЛ 2 –примерно в 2-4 года, НЦЛ3- 8-10лет.

Как правило, такие дети рождаются здоровыми  и в первые годы своей жизни, до начала заболевания, достигают многих успехов в развитии.  Они хорошо развиты физически, контактны, посещают  детские учреждения, психологически развиты по возрасту. Однако может наблюдаться небольшое отставание в развитии речи или некоторых навыков.

НЦЛ может проявляться постепенно, начало заболевания определяется  одним из трех признаков:  судороги, атаксия (неуклюжесть походки) и снижение зрения.  Эти симптомы могут быть при очень многих других заболеваниях, а болезнь Баттена настолько редко встречается, что почти всегда её диагностируют не сразу.

То есть сначала ребенку ставят неправильный основной  диагноз, как правило, эпилепсию или какое-либо заболевание глаз. Тем не менее, по мере прогрессирования заболевания вскоре становится очевидно, что первоначальный диагноз неверен и начинается более серьезное обследование больного ребенка.

Прогрессирование заболевания заключается в ухудшении зрения, потери навыков, речи, потери способности стоять и ходить самостоятельно. Как правило, сначала ребенку делают МРТ головного мозга и по данным такого исследования опытный врач-невролог может предположить наличие заболевания.

Если данные МРТ (атрофия больших полушарий и мозжечка) позволяют сделать  выводы о наличии заболевания, ребенка и его родителей отправляют на генетическую экспертизу.

НЦЛ является генетическим заболеванием.  Различные формы его вызваны дефектами (мутациями) в различных генах NCL.  НЦЛ-генетическое прогрессирующее заболевание головного мозга детей и подростков. NCL заболевания, которые встречаются в зрелом возрасте, очень редки и четко не определены.

В случае НЦЛ 2типа из-за наличия мутантного гена NCL2 снижено содержание фермента TPP1 (трипептидил пептидазы 1) или же фермент отсутствует вообще (TPP1-лизосомный фермент).

Как следствие, не разрушается  липофусцин и образуется цероид в мозге. Следует отметить, что эти включения могут накапливаться не только в нейронах, но и в  лимфоцитах, биоптатах кожи, конъюктивы, слизистой прямой кишки и клетках сетчатки, сердечной мышце, печени.

Однако, при НЦЛ это происходит только в нейронах и почему- до сих пор неизвестно…  Под  действием  липофусцина погибают нейроны, что приводит к атрофии больших полушарий мозга  и мозжечка. Это хорошо видно на снимках МРТ.

И именно данные МРТ наряду с клиническими проявлениями позволяют врачам предположить наличие болезни.

Подтверждается заболевание данными генетического анализа крови ребенка и его родителей.  Тип наследования этого заболевания аутосомно-рецессивный, это означает, что здоровые родители являются носителями нормального и  дефектного гена NCL и вероятность  наследования  дефектных генов в будущем ребенке составляет 25%.

В организме больного ребенка нет нормального гена NCL, отвечающего  за продуцирование фермента ТРР1, который в свою очередь трудится над очищением нейронов от токсического пигмента липофусцина (или родственного ему). Таким образом, мозг засоряется этим мусором и гибнут нейроны.

Обычно первые симптомы НЦЛ2 проявляются в возрасте 2-4 лет (чаще в 3 года). До начала заболевания ребенок  ,как правило, ничем не отличается от своих сверстников. Манифестными симптомами являются эпилептические приступы, задержка речевого развития, атаксия.

По мере развития заболевания наблюдается прогрессирующая атрофия головного мозга, с чем связаны интеллектуальные нарушения, утрата ранее приобретенных  навыков,  постепенное снижение зрения, слепота, полная обездвиженность, нарушение приема пищи, кома.

В конце концов, дети с болезнью Баттена становятся слепыми, прикованными к постели и не могут общаться.  Это заболевание  всегда заканчивается смертельным исходом. Болезнь не проходит у двух  детей одинаково. В общем, можно сказать, что все больные дети будут иметь судороги, все будут терять зрение и т.д.

Однако нельзя предсказать, когда именно это будет происходить с каждым отдельным ребенком с НЦЛ.  Можно сказать, что  каждый заболевший ребенок имеет своё индивидуальное поведение в болезни. Заболевание является нейродегенеративным, страдают нейроны головного мозга.

И поскольку, мозг отвечает за работу всего организма, то со временем  органы и системы организма перестают работать, что приводит к летальному исходу. На сегодняшний день  эта болезнь неизлечима. Ведется симптоматическое лечение. Посредством корректирующих препаратов удается облегчить состояние больного.

К этим препаратам относятся противоэпилептические, миорелаксанты, обезболивающие, седативные, антипсихотические, витамины гр. В, вит. Е, L-карнитин и др. Какие-либо методы физиотерапии приносят временное улучшение, а иногда даже и вредят. В некоторых странах идут активные поиски терапии НЦЛ.

Тем, что принесет излечение или замедлит  развитие болезни, может быть лекарственный препарат, метод замены больного гена на здоровый  или метод  повышение продуцирования фермента. Рассматриваются методы терапии стволовыми клетками. В клинических лабораториях идут исследования на животных.  В одном из университетов США в исследованиях принимают участие добровольцы, больные НЦЛ.

Результаты, в некотором смысле, обнадеживающие и остается ждать и надеется, что лечение  от этого разрушающего заболевания будет найдено в скором времени.

АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЙ ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ

Наследственные заболевания- это болезни, обусловленные нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации.

С развитием генетики человека, в том числе и генетики медицинской, выяснилась наследственная природа многих заболеваний и синдромов, считавшихся ранее болезнями с неустановленной этиологией.

Роль наследственных факторов подтверждается более высокой частотой ряда заболеваний в некоторых семьях по сравнению с населением в целом.

В основе наследственных заболеваний лежат мутации — преимущественно хромосомные и генные, соответственно чему условно говорят о хромосомных болезнях и собственно наследственных (генных) болезнях. Мутация ведёт к нарушению синтеза определенного полипептида (структурного белка или фермента). В зависимости от того, какова роль этого полипептида в жизнедеятельности организма, у больного возникают нарушения (изменения фенотипа) локального или системного порядка.

Наследственно дегенеративные болезни отличаются деструктивными и дистрофическими изменениями в тканях (нервной, мышечной и др.), избирательностью поражения нервной системы, мышц, внутренних органов и кожи, прогрессирующим течением. Одни из них возникают с первых лет жизни, другие — много лет спустя после рождения.

Типы наследования различны: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и рецессивный, сцепленный с полом. В зависимости от того, где локализован патологический (мутантный) ген — в аутосоме или в половой хромосоме — и каковы его взаимоотношения с нормальным аллелем, т. е.

является ли мутация доминантной (нормальный ген подавляется патологическим) или рецессивной (патологический ген подавляется нормальным) и различают типы наследования.

При заболеваниях, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, мутантный ген проявляется лишь в гомозиготном состоянии; больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой; родители больных фенотипически здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена; патологическая наследственность прослеживается в родословной семьи “по горизонтали”; вероятность рождения больных детей возрастает в случае кровного родства родителей. Если один из родителей гомозиготен по патологическому рецессивному гену, а другой является его гетерозиготным носителем, то в половине случаев дети могут оказаться больными, и создаётся впечатление наследования заболевания по доминантному типу. Такое явление носит название псевдодоминирования. От истинного доминирования оно отличается тем, что больные с рецессивной мутацией в браке со здоровыми людьми всегда будут давать здоровое потомство, а здоровые в браке с гетерозиготными носителями с определенной частотой (25%) будут иметь больных детей.

Источник: //www.nclfamilies.ru/desease.html

Болезнь Баттена, НЦЛ 2 типа: симптомы и лечение

Нейрональный цероид-липофусциноз

Болезнь Баттена (нейронный цероидный или восковидный липофусциноз) – нейродегенеративное наследственное заболевание, которое встречается очень редко и проявляется в виде постоянного наращивания липопигментов в нервных тканях. Этот недуг относится к группе липофусцинозов – лизосомных болезней при отклонениях метаболизма из-за поломок генов, во время которых липидные молекулы накапливаются внутри клеток тканей, постепенно их разрушая.

Классификация заболевания насчитывает четыре разновидности:

  • Болезнь Сантавуори-Халтиа (НЦЛ 1 типа) с высокой скоростью развития, проявляющаяся у детей младенческого возраста от шести до двадцати четырёх месяцев с продолжительностью жизни чуть больше пяти лет, которая имеет следующую симптоматику: микроцефалия (у ребёнка маленькая голова вследствие недоразвитости головного мозга с отсутствием или сглаживанием извилин) и миоклонические судороги.
  • Поздняя инфантильная форма болезни Баттена или НЦЛ 2 типа (нейронного цероидного липофусциноза второго типа) развивается только к двум – четырём годам со следующими симптомами: судороги, которые никоим образом не реагируют на приём противосудорожных лекарств, и атаксия — потеря координации.
  • Ювенальная форма НВЛ (НЦЛ 3), именуемая также синдромом Шпильмейера-Фогта-Шегрена, развивается ещё позже в пяти – десятилетнем возрасте с потерей зрения, судорогами, двигательными нарушениями.
  • Взрослая форма НВЛ или болезнь Куфса проявляется до сорокалетнего возраста и имеет медленно прогрессирующую неврологическую симптоматику, связанную с гибелью нейронов головного мозга.

Иногда болезнь наблюдается с нетипичным течением, не подпадающая под вышеописанную классификацию с более быстрым или медленным течением, а также с изменением симптомов.

Нетипичная болезнь Баттена встречается у одного из десяти больных.

Причины возникновения и патогенез

Причина возникновения недуга – наследственное нарушение строения ДНК, которое передаётся по мужской и женской линиям. При этом у больного ребёнка нет гена NCL, отвечающего за выработку вещества, которое необходимо для переработки токсического липофусцина, который является жёлтым пигментом и вырабатывается при разложении отработавших митохондрий.

Липофусцин также называют пигментом старения или изнашивания. Повышенное содержание данного вещества наблюдается в старости или при заболеваниях с деградацией тканей.

В идеале, оно должно быть переработано митохондриями при помощи специального фермента TPP1, но так как гена, отвечающего за его продуцирование нет, то липофусцин накапливается как токсинный мусор в различных клетках и разрушает их (при болезни Баттена процесс накопления происходит в нейронах).

Из-за массовой гибели нейронов происходит атрофия мозжечка, а также больших полушарий, что хорошо различимо во время проведения магнитно-резонансной томографии.

Так как заболевание наследственное, то практически всегда проявляется в детском возрасте, при этом конкретный возраст появления первых симптомов зависит от скорости выработки липофусцина, поэтому, чем медленнее она происходит, тем позже проявляется заболевание и тем дольше жизнь больного с момента диагностики недуга (не считая атипичных случаев).

Симптомы

До накопления липофусцина в нейронах головного мозга больные дети не отличаются от своих сверстников.

По достижению количества этого вещества определённого порога, когда начинается гибель нейронов головного мозга начинают наблюдаться первые симптомы в виде отставания в развитии, эпилептических приступов, а также атаксии.

Атаксия – нарушение координаций движений с проявлениями мышечной слабости, вызванное поражением мозжечка, коры мозга или вестибулярного аппарата.

С прогрессией атрофии мозга начинаются умственные отклонения, потеря навыков, потеря зрения.

В конечном итоге заболевание приводит к полной потере мозговых функций сначала в виде обездвиженности, затем в отсутствии элементарных рефлексов и функций внутренних органов. Конечной стадией заболевания является кома, после которой наступает смерть из-за гибели головного мозга.

Так как гибель нейронов происходит неравномерно и у каждого ребёнка индивидуально, то качество проявлений симптомов, их последовательность и промежутки между стадиями могут быть у каждого разными.

Диагностика заболевания

Болезнь Баттена диагностируется прежде всего при помощи анализа ДНК, а также некоторых методов обследования:

  • Общие анализы (вакуолизированные лимфоциты в крови).
  • Осмотр у окулиста (дегенерация сетчатки).
  • ЭЭГ (нарушение его нормальной электрической активности).
  • МРТ мозга (его дегенеративные изменения).
  • Биопсия тканей кожи и других (наличие в клетках сходного вещества с липофусином).

Лечение

На сегодняшний день это неизлечимое заболевание, так как пока не найдено абсолютно каких методов, способных хоть как-то остановить или замедлить процесс деградации нейронов. Единственное, что можно сделать максимально облегчить и продлить последние дни больного при помощи симптоматической и интенсивной терапии.

Прогноз

Прогноз при данном недуге зависит от каждого индивидуального случая, но обычно продолжительность жизни варьируется в зависимости от формы заболевания:

  • При детской форме, диагностируемой до двухлетнего возраста, обычно умирают очень быстро, максимум до пяти лет.
  • Поздняя инфантильная форма характеризуется немного большей длительностью – смерть наступает в 10-12 лет.
  • С ювенальной формой доживают до двадцати лет, а в редких исключениях даже до тридцати.
  • Пациенты со взрослой формой живут долго, так как болезнь прогрессирует медленно со слабым развитием симптоматики. Учитывая, что первые её проявления диагностируются во взрослом возрасте, больной вполне может дотянуть до старости.
  • Продолжительность жизни у больных с атипичным проявлением болезни Баттена не определена и зависит от индивидуального случая.

Источник: //NashiNervy.ru/o-nervnoj-sisteme/chto-takoe-bolezn-battena.html

WikiMedZnayka.Ru
Добавить комментарий