Синдром Лёша-Нихана

Синдром Лёша-Нихана

Синдром Лёша-Нихана

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на //allbest.ru

Что такое синдром Леша-Нихана

Синдром Лёша-Нихана – наследственное заболевание, характеризующееся увеличением синтеза мочевой кислоты (у детей) вызванное дефектом фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, который катализирует реутилизацию гуанина и гипоксантина – в результате образуется большее количество ксантина и, следовательно, мочевой кислоты.

Частота встречаемости: 1:300000

Синоним: первичная Х-сцепленная гиперурикемия.

Этиология

Ферментативный дефект приводит к нарушению пуринового обмена и повышенной продукции мочевой кислоты.

Гиперурикемия вызывает дефицит дофамина во всех подкорковых структурах, за исключением черной субстанции, что, вероятно, является следствием нарушения ветвления (арборизации — от лат. arbus, т.е. дерево) терминалей дофаминергических нейронов, в том числе в стриатуме.

В результате развивается гиперчувствительность D1-рецепторов на стриарных нейронах, с которой можно частично связать аутоагрессивные действия

Симптомы

Заболевание отмечается у лиц мужского пола. На первом году жизни проявляется задержка психомоторного развития, в последующем присоединяются спастичность и хореоатетоз.

Характерным признаком болезни являются аутоагрессивные действия, которые обычно развиваются вскоре после того, как у детей прорезываются зубы. Больные обкусывают себе губы, ногти, пальцы, предплечья (вплоть до самоампутации), царапают нос и рот, пускают себе кровь.

Болевая чувствительность остается сохранной.

В связи с этим больные нередко кричат от боли, которую сами же себе причинили.

Они могут также демонстрировать агрессию и по отношению к другим людям, крушить окружающие предметы.

В некоторых случаях состояние улучшается при приеме леводопы и антагониста опиатов налтрексона.

Симптомы заболевания вызваны одним генетическим нарушением, однако условно их можно разделить на три основные группы.

Со стороны центральной нервной системы (ЦНС): судорожный синдром (чаще всего это судороги отдельных групп мышц);

· повышенный мышечный тонус;

· непроизвольные подрагивания конечностей (гиперкинезы);

· выраженное отставание в развитии (например, позднее начало ходьбы);

· частая рвота без связи с другими причинами;

· нарушения речи (нечеткая, невнятная речь);

· могут встречаться эпилептические припадки;

· могут быть параличи обеих верхних или нижних конечностей (параплегии);

· отставание в умственном развитии.

Симптомы, связанные с обменными нарушениями: постоянное желание пить и выделение большого количества мочи за сутки;

· камни в почках;

· воспаление суставов (артрит), чаще мелких суставов стоп;

· скопления мочевой кислоты в мочках ушей (тофусы);

· появление оранжевых кристаллов (кристаллов мочевой кислоты) в моче.

Поведенческие расстройства:

· необычно беспокойное поведение ребенка;

· эмоциональная лабильность (быстрая смена настроения по незначительным причинам) с преобладанием агрессивности;

· после появления зубов дети склонны к самоповреждению (укусы губ, пальцев рук, расчесы на коже) – характерный признак данного заболевания.

Дополнительным симптомом может служить отставание в росте ребенка по сравнению со сверстниками.

Диагностика

пуриновый мочевой аллопуринол

Диагноз синдрома Лёша-Нихена ставится по трём основным клиническим элементам: повышенная продукция мочевой кислоты, неврологическая дисфункция, когнитивные и поведенческие нарушения.

Довольно сложно поставить диагноз на ранней стадии, когда эти три признака не так очевидны.

Подозрения могут возникнуть из-за задержки развития, сопровождающейся гиперурикемией.

Также, возможно образование камней в почках (нефролитиаз) или наличие крови в моче (гематурия), вызванные кислотно-мочевыми камнями.

Зачастую подозрения на синдром Лёша-Нихена возникают с появлением наносимых самому себе ранений у больного.

Однако самотравмирующее поведение встречается и в других патологических состояниях, таких как неспецифическая умственная отсталость, аутизм, синдром Туретта, синдром Корнелии де Ланж, синдром Ретта, синдром Райли-Дея, нейрокантоцитоз, наследственные нейропатии первого типа, и некоторые психиатрические заболевания.

Из перечисленного, только больные с синдромом Лёша-Нихена, синдромом дэ Ланжа, и синдромом Райли-Дея, демонстрируют потерю тканей как последствие саморанений.

Особенностью синдрома Лёша-Нихена, отличающей его от других синдромов связанных с нанесением себе ранений, является кусание пальцев, губ, внутренней поверхности щёк.

Наличие синдрома Лёша-Нихена должно рассматриваться только при наличии самотравмирующего поведения вместе с гиперурикемией и неврологической дисфункцией.

Лечение

Синдром Леша-Нихена очень тяжело обнаружить на ранних этапах развития заболевания (так как очень мало специфических, характерных именно для данного заболевания симптомов).

Наличие трех основных синдромов может служить поводом для постановки диагноза:

o неврологический синдром (повышение тонуса мышц, подергивания в форме непроизвольных движений и судорог, патологические рефлексы);

o поведенческие нарушения (самоукусы, агрессия, направленная на окружающих и предметы быта);

o синдром повышения уровня мочевой кислоты в крови (определение мочевой кислоты в анализах мочи и крови, наличие крови в моче, спонтанное воспаление суставов, формирование камней в почках).

Решающее значение имеет генетическое исследование.

У лиц с гиперурикозурией, развившейся вследствие усиления синтеза мочевой кислоты de novo или проводимой лекарственной терапии, необходимо поддерживать достаточно высокий объем мочи с рН 7,0.

Этого обычно достигают, используя сбалансированные смеси солей, такие как Polycitra, которые более эффективны, чем гидрокарбонат.

Используют беспуриновую диету (исключение мяса, рыбы, бобовых, томатов, чая, кофе), мягкие седативные (микстуры, транквилизаторы), димедрол, энцефабол.

Важность поддержания рН мочи на уровне около 7,0 подтверждается тем фактом, что при рН 5,0 растворимость мочевой кислоты составляет 150 мг/л, в то время как при рН 7,0 – 2000 мг/л.

Гиперурикемпю при гликогенозе I, как и другие виды выраженной гиперурикемии, необходимо корригировать; она не поддается коррекции при введении пробенецида, но достаточно чувствительна к воздействию аллопуринола.

Основным препаратом, используемым для лечения гиперурикемии, является аллопуринол – структурный аналог гипоксантина.

Аллопуринол оказывает двоякое действие на обмен пуриновых нуклеотидов:

• ингибирует ксантиноксидазу и останавливает катаболизм пуринов на стадии образования гипоксантина, растворимость которого почти в 10 раз выше, чем мочевой кислоты.

Действие препарата на фермент объясняется тем, что сначала он, подобно гипоксанти-ну, окисляется в гидроксипуринол, но при этом остаётся прочно связанным с активным центром фермента, вызывая его инактивацию;

• с другой стороны, будучи псевдосубстратом, аллопуринол может превращаться в нуклеотид по “запасному” пути и ингибировать ФРДФ синтетазу и амидофосфорибозилтрансферазу, вызывая торможение синтеза пуринов de novo.

При лечении аллопуринолом детей с синдромом Лёша-Нихена удаётся предотвратить развитие патологических изменений в суставах и почках, вызванных гиперпродукцией мочевой кислоты, но препарат не излечивает аномалии в поведении, неврологические и психические расстройства.

План обследования пациентов

• общий анализ мочи и крови;

• биохимический анализ крови с определением уровня мочевой кислоты;

• ультразвуковое исследование почек;

• консультация детского невролога, ревматолога, медицинского генетика.

Размещено на Allbest.ru

Источник: //otherreferats.allbest.ru/medicine/00384644_0.html

Леша – Нихана синдром: фото, тип наследования, причины, симптомы, лечение

Синдром Лёша-Нихана

Синдром Леша – Нихана относят к наследственным заболеваниям, которые связаны с нарушением обмена. Болезнь проявляет себя с первых месяцев жизни. Она опасна тем, что против нее нет специфической терапии. Лечение помогает лишь стабилизировать состояние, но не исцелить ребенка полностью, искоренив причину. В чем особенности этой патологии? Какова вероятность развития такого синдрома?

Определение

Среди редких нарушений пуринового обмена выделяют патологию Леша – Нихана. Синдром чаще встречается у мальчиков, так как сцеплен с X-хромосомой.

Его связывают с ферментной недостаточностью, в результате которой нарушается обмен мочевой кислоты, ее количество увеличивается. Накопление этого вещества проявляется рядом неврологических и метаболических проявлений, на основании которых и можно заподозрить болезнь.

Странное поведение малыша требует медицинского обследования, в которое входит сбор общих анализов и генетическая экспертиза.

Этиология

С чем связан синдром Леша – Нихана? Причины этой патологии кроются в генетических нарушениях. Это значит, что к развитию патологии приводит наличие рецессивного гена у матери – дефект сцеплен с полом.

Подробнее процесс развития описан ниже. При этом наличие такого гена не всегда ведет к развитию синдрома – вероятность составляет 25 %.

Для того чтобы оценить риск развития патологии, рекомендуется проведение медико-генетического консультирования.

Генетическое нарушение

Синдром Леша – Нихана (тип наследования рецессивный, сцепленный с полом) является тяжелым наследственным заболеванием.

Его связывают с поражением гена HPRT (гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы), который расположен на X-хромосоме – на ее длинном плече.

У женщин имеется две таких хромосомы, а у мужчин одна, именно поэтому генетическое нарушение чаще встречается у сильного пола. Случаи развития синдрома у женщин достаточно редки, а его появление можно объяснить инактивацией X-хромосомы.

В связи с ферментативными нарушениями проявляется синдром Леша – Нихана. Биохимия его заключается в дефиците гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы.

В нормальных условиях этот фермент имеется во всех клетках, но большее его количество обнаруживается в нейронах головного мозга. Генетическое нарушение приводит к его отсутствию, в результате чего нарушается обмен гипоксантина.

Благодаря этому образуется чрезмерное количество мочевой кислоты, которая обнаруживается при анализах в моче и крови. Именно поэтому у больных возникают симптомы подагры.

Особенности имеет спинномозговая жидкость. В ней повышается уровень гипоксантина, а не мочевой кислоты. Это становится причиной неврологических отклонений, а мочевая кислота через гематоэнцефалический барьер пройти не в состоянии.

Этиология поведенческих нарушений на данный момент не установлена. Ученые не связывают ее с избытком гипоксантина и мочевой кислоты. Есть мнение, что гиперурикемия приводит к недостатку дофамина.

Формируется повышенная чувствительность D1-рецепторов, расположенных на стриарных нейронах. Это может привести к повышенной агрессии.

Клинические проявления

С генетическими нарушениями связывают то, как проявляет себя синдром Леша – Нихана. Симптомы патологии прежде всего отражают поражение нервной системы. Больных беспокоит выраженный судорожный синдром, при этом судороги захватывают отдельные группы мышц.

Также распространены гиперкинезы, проявляющиеся подергиванием конечностей в результате самопроизвольного повышения мышечного тонуса. Дети с таким синдромом отстают как в физическом, так и в умственном развитии: их речь невнятная, возможно позднее начало ходьбы.

Воздействие на функцию блуждающего нерва ведет к усилению рвотного рефлекса: опорожнение желудка происходит без какой-либо причины. Кроме того, нередки параличи и эпилептические припадки. Заболевание связано с нарушением обмена веществ, в результате чего возникают специфические проявления.

За сутки, как правило, выделяется большое количество мочи, что связано с постоянной жаждой и почечной патологией. Мочевая кислота скапливается в мочках ушей, приводя к образованию так называемых тофусов. В моче обнаруживаются кристаллы мочевой кислоты, имеющие оранжевую окраску.

Кроме того, в процесс вовлекаются суставы, обычно мелкие. В них развивается воспалительный процесс – артрит.

Поведение

Влияет ли на образ жизни и привычки болезнь Леша – Нихана? Синдром серьезно меняет поведение больного за счет поражения ЦНС. Ребенок становится очень беспокойным, его настроение постоянно меняется.

Особого внимания заслуживают приступы агрессии, которые могут возникать без причины в любой момент. Такие дети обладают склонностью к самоповреждению, то есть наносят себе укусы и расчесы. Именно это считают характерным симптомом патологии.

Даже сохранение полноценной болевой чувствительности не останавливает больных. Они могут кричать от боли, но продолжать причинять себе увечья.

Диагностика

Постановка диагноза “синдром Леша – Нихана” (фото больных представлены в статье) основывается на клиническом осмотре и специальных дополнительных методах исследования. Предположить патологию помогут три основных симптомокомплекса.

Обращают внимание на мышечные расстройства судорожного характера, склонность к самоповреждению и полиурию. Особую роль играет травмирование себя, что должно насторожить родителей. После выявления симптоматики ребенка направляют на анализ мочи и крови.

Биохимия позволит определить уровень мочевой кислоты в этих биологических жидкостях. Также необходимо произвести генетическое обследование, которое подтвердит диагноз. Рекомендуется проведение УЗИ почек для выявления в них патологии.

После подтверждения заболевания ребенок становится на учет к неврологу и ревматологу.

Лечение

Фармакологические и немедикаментозные методы помогают корректировать синдром Леша – Нихана. Лечение направлено на профилактику осложнений и улучшение состояния. Для снижения риска формирования почечной недостаточности необходимо снижение уровня мочевой кислоты, чего достигают “Аллопуринолом”.

Рекомендуется применение “Диазепама” для успокоения пациента и устранения попыток причинить себе повреждения. Возможен прием других седативных препаратов. Дополнением к этому необходим постоянный контроль поведения. При агрессивных приступах возможно назначение “Рисперидона”. Кроме того, следует исключить стрессовые ситуации.

Это поможет больному адаптироваться в окружающей его обстановке и войти в тесный контакт с другими людьми. Поддержка родственников является неотъемлемым фактором, который поможет корректировать поведение. Для защиты от самоповреждения рекомендуется пеленание или мягкие перчатки. Раньше часто прибегали к удалению зубов, для того чтобы исключить укусы.

На данный момент развитие медицины, в частности стоматологии, позволяет применять специальные пластинки, которые надеваются на зубы, не причиняя дискомфорта больному.

Осложнения

Как и у большинства патологий, осложнения имеются и у болезни Леша – Нихана. Синдром может приводить к последствиям, связанным с накоплением мочевой кислоты и гипоксантина. Эти нарушения сокращают продолжительность жизни и не позволяют нормально адаптироваться в обществе. Среди выраженных нарушений – артрит и нефролитиаз.

Воспаление суставов связано с оседанием мочевой кислоты. Скопление ее кристаллов оказывает разрушающее воздействие на хрящевую ткань и ее окружение. Как правило, поражаются суставы стоп и кистей. В области воспаления появляется болезненность и гиперемия. Болевой синдром усиливается при движении.

Нефролитиаз (или камни в почках) может привести к такому осложнению, как пиелонефрит. В воспалительный процесс вовлекается лоханка почки. Инфекция может распространяться гематогенным или уриногенным путем и поражать клетчатку и интерстиций.

При переходе воспаления в хроническую стадию запускаются процессы необратимого склерозирования. Развитие патологии приводит к формированию тяжелой почечной недостаточности.

Особенно опасно замещение структурных элементов почки соединительной тканью, именно это необратимо нарушает ее функцию – выделение ненужных организму веществ.

В этом заключаются особенности патологии Леша – Нихана. Синдром является полностью неизлечимым. Терапия направлена на снижение клинических проявлений и стабилизацию состояния. Большую роль в этом играет окружение больного и условия жизни.

Источник: //FB.ru/article/231294/lesha---nihana-sindrom-foto-tip-nasledovaniya-prichinyi-simptomyi-lechenie

Накопление мочевой кислоты бьет по суставам и почкам

Синдром Лёша-Нихана

Самым частым нарушением обмена пуринов является повышенное образование мочевой кислоты с развитием гиперурикемии. Особенностью является то, что растворимость солей мочевой кислоты (уратов) в плазме крови невелика и при превышении порога растворимости в плазме (около 0,7 ммоль/л) они кристаллизуются в периферических зонах с пониженной температурой. 

В зависимости от длительности и тяжести гиперурикемия проявляется:

  1. Появление тофусов (греч. tophus – пористый камень, туф) – отложение уратных кристаллов в коже и подкожных слоях, в мелких суставах ног и рук, в сухожилиях, хрящах, костях и мышцах. 
  2. Нефропатии в результате кристаллизации мочевой кислоты с поражением почечных канальцев и мочекаменная болезнь.
  3. Подагра – поражение мелких суставов.

Для диагностики нарушений используют определение концентрации мочевой кислоты в крови и моче.

Подагра

Когда гиперурикемия принимает хронический характер, говорят о развитии подагры (греч. poclos – нога, agra – захват, дословно – “нога в капкане”).

В крови мочевая кислота находится в форме ее солей – уратов натрия. Из-за низкой растворимости ураты способны оседать в зонах с пониженной температурой, например, в мелких суставах стоп и пальцев ног.

Накапливающиеся в межклеточном веществе ураты некоторое время фагоцитируются, но фагоциты не способны разрушить пуриновое кольцо.

В результате это приводит к гибели самих фагоцитов, к выходу лизосомальных ферментов, активации свободнорадикального окисления и развитию острой воспалительной реакции – развивается подагрический артрит. В 50-75% случаев первым признаком заболевания является мучительная ночная боль в больших пальцах ног.

Длительное время подагру считали “болезнью гурманов”, однако затем внимание исследователей переместилось к наследственному изменению активности ферментов метаболизма пуринов:

  • увеличение активности ФРДФ-синтетазы – приводит к избыточному синтезу пуринов,
  • уменьшение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы – из-за этого ФРДФ не используется для реутилизации пуриновых оснований, а участвует в первой реакции их синтеза. В результате возрастает количество разрушающихся пуринов и одновременно повышается их образование.

Оба ферментативных нарушения рецессивны и сцеплены с X-хромосомой. Подагрой страдает 0,3-1,7% взрослого населения земного шара, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 20 : 1.

Основы лечения

Диета – снижение поступления предшественников мочевой кислоты с пищей и уменьшение ее образования в организме. Для этого из рациона исключаются продукты, содержащих много пуриновых оснований – пиво, кофе, чай, шоколад, мясные продукты, печень, красное вино. Предпочтение отдается вегетарианской диете с количеством чистой воды не менее 2 л в сутки.

Реакция превращения аллопуринола

К лекарственным средствам лечения подагры относят аллопуринол, по структуре схожий с гипоксантином.

Ксантиноксидаза окисляет аллопуринол в аллоксантин, и последний остается прочно связанным с активным центром фермента и ингибирует его. Фермент осуществляет, образно говоря, самоубийственный катализ.

Как следствие, ксантин не превращается в мочевую кислоту, и поскольку гипоксантин и ксантин лучше растворимы в воде, то они более легко выводятся из организма с мочой.

Мочекаменная болезнь

Мочекаменная болезнь заключается в образовании солевых кристаллов (камней) разной природы в мочевыводящих путях. Непосредственно образование мочекислых камней составляет около 15% от всех случаев этой болезни. Мочекислые камни в мочевыводящих путях откладываются примерно у половины больных подагрой.

Две переходные формы мочевой кислоты при pH 5,75

Наиболее часто такие камни представлены в дистальных канальцах и собирательных трубочках.

Причиной отложения кристаллов мочевой кислоты является гиперурикемия и повышенное выведение уратов натрия с мочой. Главным провоцирующим фактором кристаллизации является увеличение кислотности мочи.

При понижении рН мочи ниже 5,75 ураты (енольная форма) переходят в менее растворимую кетоформу и кристаллизуются в почечных канальцах.

Закисление мочи (в норме 5,5-6,5) возникает по различным причинам. Это может быть избыточное питание мясопродуктами, содержащими большое количество нуклеиновых кислот, аминокислот и неорганических кислот, что делает такую пищу “кислой” и снижает рН мочи. Также кислотность мочи усиливается при ацидозах различного происхождения (Кислотно-основное состояние).

Синдром Леша-Нихана

Болезнь Леша-Нихана (частота 1:300000) – это полное врожденное отсутствие активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы, фермента, отвечающего за реутилизацию пуриновых оснований. Признак рецессивный и сцеплен с Х-хромосомой. Впервые его описали в 1964 г в США студент-медик Майкл Леш и педиатр Уильям Нихан. 

Дети рождаются клинически нормальными, только к 4-6 месяцу обнаруживаются отклонения в развитии, а именно – отставание физического развития (с трудом держит голову), повышенная возбудимость, рвота, периодическое повышение температуры. Выделение мочевой кислоты можно обнаружить еще раньше по оранжевой окраске пеленок.

К концу первого года жизни симптомы нарастают, развивается нарушение координации движений, хореоатетоз, корковый паралич, спазм мышц ног.

Наиболее характерный признак заболевания проявляется на 2-3-м году жизни – аутоагрессия или самокалечение – неодолимое стремление детей кусать себе губы, язык, суставы пальцев на руках и ногах.

Источник: //biokhimija.ru/obmen-purinov/bolezni-purinovogo-obmena.html

Синдром Леша-Нихана

Синдром Лёша-Нихана

Майкл Леш и Уильям Нихан впервые описали синдром Леша-Нихана в 1964 году. Ферментативной аномалией, вызывающей этот синдром, является дефицит фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза (HPRT). Этот фермент был обнаружен Сигмиллером в 1967 году, а ген, кодирующий этот фермент, был клонирован и секвенирован Фридманом в1985 году.

Синдром Леша-Нихана – это генетическое нарушение, оно связано с тремя основными клиническими аспектами: перепроизводство мочевой кислоты, неврологические расстройства и поведенческие проблемы.

Перепроизводство мочевой кислоты связано с гиперурикемией и если ее не лечить, то она может привести к почечнокаменной болезни с почечной недостаточностью, подагрическому артриту и к образованию твердых подкожных отложений, известных как тофусы.

 Основным неврологическим расстройством этого синдрома является дистония, но у большинства пациентов также могут присутствовать хореоатетоз, спастичность, гиперрефлексия. Поведенческие проблемы включают в себя: умственная отсталость, агрессивное и импульсивное поведение.

 Классическая форма этой болезни проявляется в виде постоянной и тяжелой самоагрессии.

В дополнение к классической клинической картине заболевания, сегодня все чаще встречаются пациенты с менее тяжелыми формами. При этих мягких вариантах, самоагрессия не наблюдается, умственные способности могут быть нормальными, но в некоторых случаях, у пациентов может присутствовать мягкая дистония.

Синдром Леша-Нихана. Эпидемиология

Распространенность синдрома Леша-Нихана оценивается в один случай на 380 000 человек. Поскольку синдром Леша-Нихана является Х-хромосомным рецессивным расстройством, то почти все случаи встречаются у лиц мужского пола. Лишь в редких случаях это заболевание регистрируется у лиц женского пола.

Синдром Леша-Нихана. Причины

Синдром Леша-Нихана, включая более легкие варианты, вызывается мутациями в гене HPRT, который расположен на Х-хромосоме. На сегодня было зарегистрировано более чем 600 различных мутаций, включая замены одной пары оснований, делеции, инсерции.

Синдром Леша-Нихана. Патофизиология

Гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза (далее HPRT), как правило, играет ключевую роль в рециркуляции пуриновых оснований, гипоксантина и гуанина, в пулы пуриновых нуклеотидов.

При отсутствии фермента HPRT, эти пуриновые основания не сохраняются, вместо этого, они разлагаются и выводятся из организма в виде мочевой кислоты.

 В дополнение к разрушению пуринов, организм будет ускорять производство новых пуринов, для компенсирования этих потерь.

 И как определили исследователи, такое ускоренное уничтожение пуринов вместе с повышенным синтезом (компенсацией), является основой перепроизводства мочевой кислоты.

Ускоренное производство мочевой кислоты приводит к гиперурикемии.

 Поскольку у мочевой кислоты имеется физиологический предел растворимости, тяжелая гиперурикемия увеличивает риск появления кристаллов мочевой кислоты, которые будут выпадать в осадок во многих тканях с последующим образованием подагрических узлов.

 Если эти кристаллы кислоты окажутся в суставах, то это приведет к развитию воспалительной реакции и к подагрическому артриту.

 В свою очередь, почки будут отвечать на гиперурикемию путем увеличения выведения этой кислоты мочеполовой системой, а это в свою очередь будет увеличивать риск формирования уратных камней. Эти камни могут представлять собой как песок так и более крупные частицы. Они могут заблокировать вывод мочи с последующим развитием гематурии и инфекций мочевыводящих путей.

Что касается патогенеза неврологических и поведенческих признаков, то тут остается еще много загадок.

 Нейрохимические и нейровизуализационные исследования показывают, что у лиц с этим синдромом имеются существенные нарушения функциональности дофамина в базальных ганглиях.

Этой теорией можно объяснить появление аномальных экстрапирамидных неврологических признаков и многих других поведенческих аномалий. Однако, механизм, с помощью которого дефицит HPRT так сильно влияет на базальные ганглии и особенно на дофамин, остается неизвестным.

Синдром Леша-Нихана. Фото

Небольшая часть нижней губы была изуродована постоянным кусанием.

Дистальные части нескольких пальцев были укорочены неконтролируемым кусанием.

Синдром Леша-Нихана. Симптомы и проявления

Большинство пациентов, с классической формой синдром Леша-Нихана, уже в возрасте 3-12 месяцев начинают проявлять задержки в моторном развитии. В возрасте 6 и 18 месяцев начинают появляться аномальные непроизвольные движения, указывающие на экстрапирамидные дисфункции. Таким пациентам часто ставят неверный диагноз – ДЦП.

 Меньшая часть пациентов имеют осложнения, связанные с перепроизводством мочевой кислоты. Иногда, родители могут рассказать врачам, что они видели видели в пленках детей «оранжевый песок». На самом деле, такая картина может наблюдаться у детей с кристаллурией мочевой кислоты и с микрогематурией.

 Другие пациенты могут иметь почечную недостаточность или гематурию, из-за почечно-каменной болезни.

В раннем возрасте самоагрессия встречается редко, но в конечном итоге, она развивается у всех пациентов (самоагрессия является классическим знаком, по наличию которого можно точно диагностировать синдром Леша-Нихана, особенно если у пациента будут задержки развития или гиперурикемия).

Физическое обследование

Наиболее характерной чертой этого синдрома является задержка роста. У большинства пациентов также отмечается атрофия яичек. Половое созревание часто задерживается или вообще не наступает. При физическом обследовании, врачи могут обнаружить увечья тканей.

Неврологические и когнитивные функции также нарушаются. Среднее значение интеллекта (IQ) примерно около 60. Основные сенсорные функции в норме, хотя двигательные функции будут серьезно нарушенны.

 Все пациенты демонстрируют признаки тяжелой дистонии. Некоторые из них также проявляют хореоатетоз и спазмы.

 Тяжесть неврологических нарушений исключает возможность нормально ходить и все пациенты будут прикованы к инвалидной коляске.

Поведенческие проблемы также заметны у большинства пациентов. Такие люди часто пытаются нанести вред самим себе. Частичные ампутации пальцев, губ, языка, слизистой оболочки полости рта, всё это можно обнаружить у большинства пациентов.

 В тяжелых случаях, из-за систематического самовредительства у пациентов могут появиться серьезные травмы и рубцы. В дополнение к самоагрессии, многие пациенты также проявляют компульсивное поведение, которое часто интерпретируется в признаки агрессии.

Эти признаки включают в себя: агрессия по отношению к другим людям, плевки в людей, копролалия, копропраксия и вызывающее поведение.

Синдром Леша-Нихана. Диагностика

У пациентов с синдромом Леша-Нихана уровень мочевой кислоты в крови и моче, как правило, повышен, но не всегда. Окончательный диагноз, как правило, ставят путем определения уровней гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы и путем идентификации мутаций в гене HPRT1.

Синдром Леша-Нихана. Лечение

В первую очередь врачам необходимо взять под контроль перепроизводство мочевой кислоты (чтобы можно было предотвратить развитие урологических или суставных осложнений). Но при снижении уровней мочевой кислоты многие врачи допускают распространенную ошибку. Она состоит в попытке подавить мочевую кислоту ниже нормального уровня, это повышает риск образования оксипуриновых камней.

Для контроля производства мочевой кислоты потребуется два важных компонента: (1) аллопуринол, (ингибитор процесса метаболизма гипоксантина и ксантина в мочевую кислоту) и (2) гидратация организма. Интенсивность гидратации должна увеличиваться в периоды повышенной потери жидкости, например при лихорадках или рецидивирующей рвоте.

Пациентов с синдромом Леша-Нихана лучше всего госпитализировать и, обратите внимание, их не стоит часто перевозить с одного места в другое, так как незнакомая обстановка может усугубить поведенческие проблемы (часто самоагрессию).

Защитные устройства, ремни или шины можно применять в любое время (в качетсве мер по предотвращению самовредительства). Однако, уясните один важный момент, эти методы следует рассматривать в качестве защитных, а не ограничительных.

Что касается неврологических нарушений, то их можно контролировать несколькими препаратами. Бензодиазепины, такие как диазепам или алпразол, способны уменьшать тяжесть беспокойства, которое косвенно может усугубить экстрапирамидные нарушения. Баклофен также может быть полезным.

Управление поведенческими проблемами, в частности, самоагрессией, может быть очень трудной задачей.

 В целом, поведенческие проблемы лучше всего управляются сочетанием методов поведенческой модификации и лекарств (габапентин и бензодиазепины).

В самых тяжелых случаях могут помочь нейролептики, хотя их не рекомендуется применять на долгосрочной основе из-за риска развития серьезных побочных эффектов.

Синдром Леша-Нихана. Прогноз

С оптимальной медицинской помощью, люди с синдромом Леша-Нихана, как правило, доживают до возраста 30-40 лет, некоторые доживают до 50 лет.

Многие пациенты умирают от аспирационной пневмонии или от осложнений хронических почечно-каменных болезней и почечной недостаточности. Однако, значительная часть больных умирают внезапно и неожиданно, по неизвестным причинам.

Несмотря на применение аллопуринола, у некоторых пациентов рецидивируют почечно-каменные болезни. Другие пациенты испытывают прогрессивные дисфагии и умирают от аспирации и пневмонии.

Источник: //redkie-bolezni.com/sindrom-lesha-nikhana/

Нервная система при нарушении обмена пуринов: болезни Леша-Найхана

Синдром Лёша-Нихана

а) Синдром Леша-Найхана:

1. Патофизиология. Болезнь Леша-Найхана представляет собой сцепленное с Х-хромосомой нарушение, связанное с дефицитом утилизирующего пурины фермента гипоксантингуанин фосфорибозилтрансферазы (HGPRT).

В результате такого дефекта гипоксантин и гуанидин не могут быть реутилизированы для синтеза соответствующих нуклеотидов гуанозинмонофосфата и инозинмонофосфата.

Гипоксантин катаболизируется до ксантина и мочевой кислоты или экскретируется.

Истощение запасов гипоксантина, действующего как регулятор обратной связи синтеза мочевой кислоты, приводит к повышению продукции мочевой кислоты, вызывая гиперурикемию со всеми вытекающими последствиями.

Механизм формирования неврологических нарушений до сих пор неясен и не связан с мочевой кислотой.

Симптомы могут развиваться (по крайней мере частично) в результате комплекса аномалий развития нервной системы и аномалий нейротрансмиттеров (Hyland et al., 2004; Deutsch et al., 2005).

Продемонстрировано нарушение развития дофаминэргических синаптических окончаний (Messina et al., 2005). Концентрация дофамина и активность ферментов, участвующих в его синтезе, снижена, что, вероятно, имеет значение в сочетании с другими нарушениями баланса нейротрансмиттеров в базальных ганглиях.

Отмечается выраженная генетическая гетерогенность дефектов HGPRT. В настоящее время известно более 300 мутаций гена HGPRT (Jinnah et al., 2004), выраженность которых варьирует (Puig et al.

, 2001) от бессимптомных случаев до наиболее тяжелого классического варианта синдрома; тяжесть заболевания зависит от остаточной активности ферментов и, вероятно, от ряда неизвестных факторов.

Многие разновидности заболевания были расценены как вариабельные в связи с небольшими делециями или точечными мутациями в гене, расположенном на хромосоме Xq26-q27, некоторые из разновидностей сопровождаются характерными сочетанными симптомами.

При патологоанатомическом исследовании макроскопические изменения не выявляются.

2. Клинические проявления. Клинические проявления очень яркие. Симптомы появляются в течение первого года жизни в виде задержки психомоторного развития и генерализованной мышечной гипотонии. Аномальные движения обычно появляются между 6 месяцами и 1 годом.

Дистония имеет постоянный характер; в дальнейшем у 44-90% пациентов (Jinnah et al., 2006) присоединяются хореоатетозы и бализм, которые перестают прогрессировать после первых нескольких лет. Постепенно формируется спастичность.

Саккадические движения глаз иногда провоцируются движениями головы или морганием, что отражает поражение базальных ганглиев (Jinnah et al., 2001).

Припадки встречаются редко, но приступы дистонического опистотонуса могут ошибочно расцениваться как припадки. Самодеструктивное поведение является наиболее ярким симптомом и одной из важнейших проблем.

Наиболее типичным поведением является кусание пальцев рук, губ и языка; данные симптомы появляются в возрасте 2-4 лет, а иногда позже. Самодеструктивное поведение часто приводит к тяжелым повреждениям ротовой полости или рук, которые трудно предотвратить.

Мотание головой, вытягивание рук во время проезда инвалидного кресла через дверной проем и надавливание на глаза являются следующими по частоте проявлениями (Robey et al., 2003).

У пациентов отмечается задержка умственного развития различной степени, обычно она выражена слабо или умеренно, у большинства детей отмечается дефицит внимания и затруднения понимания сложной или длинной речи и сложных рассуждений. Дети серьезно страдают от компульсивного самодеструктивного поведения и, по-видимому, для них более благоприятно фиксированное состояние.

В позднем детском или подростковом возрасте развивается гематурия, камни в почках и в итоге почечная недостаточность. Так же могут появляться подагрический артрит и уратные тофусы.

3. Диагностика. Диагностика основана на высоком уровне мочевой кислоты в сыворотке. Тем не менее, содержание мочевой кислоты в моче более достоверный индикатор, так как в некоторых случаях уровень мочевой кислоты в сыворотке может быть нормальным. Для подтверждения диагноза проводится ферментный анализ эритроцитов и фибробластов.

Антенатальная диагностика возможна на основании ферментного анализа крови, фибробластов кожи и амниотических клеток (Nyhan et al., 2003); идентификация мутаций возможна, но затруднительна из-за множества мутаций. Также можно выявлять женщин-носительниц мутаций в семьях, где установлен молекулярный дефект.

Проводилась преимплантационная диагностика (Ray et al., 1999).

Дифференциальная диагностика достаточно проста, даже несмотря на то, что гиперурикемия встречается часто и может случайно сочетаться с задержкой умственного развития и неврологическим дефицитом.

Различные нарушения с подагрой, вызванные гиперпродукцией мочевой кислоты в результате повышенной активности фермента фосфорибозилпирофосфатсинтетазы, могут сочетаться (в редких случаях) с аномалиями неврологического развития (Nyhan, 2005) или нейросенсорной тугоухостью (Becker et al, 1988).

4. Лечение. Лечение аллопуринолом эффективно в отношении симптомов, вызванных высоким уровнем мочевой кислоты, но не оказывает воздействия на неврологические проявления. Продолжаются попытки генной терапии.

Лечение неврологических отклонений преимущественно основано на модификации поведения и нейротрансмиттерной терапии (Olson и Houlihan, 2000).

У одного пациента зарегистрирована эффективность габапентина (McManaman и Tam, 1999).

б) Частичный дефицит HGPRT и разновидности синдрома Леша-Найхана. Дефицит HGPRT менее полный, чем при классическом синдроме Леша-Найхана (8,5% от нормы, неврологические симптомы не выявляются, но могут отмечаться клинические проявления вследствие накопления мочевой кислоты.

При промежуточном дефиците фермента неврологические проявления могут быть сходными с проявлениями синдрома Леша-Найхана, но не сопровождаются задержкой умственного развития и самодеструктивным поведением (Puig et al., 2001).

Описаны и другие варианты заболевания с легкой умственной отсталостью, хореоатетозами, задержкой развития и глухотой.

Тем не менее, в большинстве случаев интеллект не отличается от нормы; при сравнении пациентов с дефицитом HGPRT и здоровых людей получены промежуточные показатели между контрольной группой и пациентами с классической формой синдрома (Schretlen et al., 2001).
В редких случаях синдром Леша-Найхана регистрируется у девочек (Ogasawara et al., 1989).

в) Дефицит аденилосукцинатлиазы. Зарегистрирован синдром аутизма с тяжелой задержкой умственного развития (Jaeken и van den Berghe, 1984) в сочетании с повышением уровня сукциниладенозина и сукциниламиноимидазол карбоксамид ри-бозида в жидкостях организма. У больных детей описан белок спинномозговой жидкости.

Может отмечаться гипоплазия червя мозжечка. Клинические проявления варьируют. С аутистическими симптомами часто сочетаются задержка развития, гипотония и припадки (часто у новорожденных) (Nassogne et al., 2000; Ciardo et al, 2001). У некоторых младенцев может отмечаться только умеренная или легкая задержка развития.

Ярким признаком может являться сниженная миелинизация (Kohler et al., 1999).

Диагноз подтверждается путем выявления сукцинил-пуринов в спинномозговой жидкости. Известно множество мутаций. Данное заболевание следует подозревать у младенцев, у которых отмечается раннее развитие припадков и нарушения аутистического спектра. Возможна пренатальная молекулярная диагностика (Marie et al., 2000). Лечение отсутствует.

г) Дефицит пуриннуклеозид фосфорилазы. Данное редкое заболевание характеризуется тяжелым иммунодефицитом. Неотъемлемой частью заболевания являются неврологические изменения, включающие сочетание диплегии и задержки умственного развития (Tabarki et al., 2003; Ozkinay et al., 2007). Также зарегистрирована общая задержка развития (Myers et al., 2004).

д) Нарушение расщепления пиримидина. Дефект пиримидин дегидрогеназы (van Gennip et al., 1994a) и дигидропиримидин дегидрогеназы (Putman et al., 1997) сочетаются с судорогами, задержкой умственного развития и хореоатетозами, иногда и с дисморфизмом.

В большинстве случаев дефицит дигидропиримидин дегидрогеназы проявляется только урацилурией у гомозогот. Описанные нейропсихиатрические отклонения, слабо коррелирующие с биохимическими отклонениями, могут быть случайны (van Kuilenburg et al., 1999).

Метаболический дефект сочетается с высокой частотой выраженного токсического действия фторурацила и, таким образом, имеет значение для пациентов, страдающих раком (van Kuilenburg et al., 2003).

Второй дефект данного метаболического пути—дефицит дигидропириминидазы (Assmann et al., 1997), который может сопровождаться неврологическими изменениями. Третий дефект, дефицит бета-уреидопропионазы, может приводить к тяжелой дистонии, задержке умственного развития и тяжелым нарушениям миелинизации (Assmann et al., 2006а, b).

Данная группа заболеваний может представлять собой новую категорию нарушений развития нервной системы и должна рассматриваться при неясных неврологических заболеваниях.

– Также рекомендуем “Нервная система при нарушении синтеза и транспорта креатинина”

Редактор: Искандер Милевски. 16.12.2018

Оглавление темы “Нервная система при нарушениях обмена.”:

Источник: //meduniver.com/Medical/Neurology/narushenia_obmena_purinov.html

WikiMedZnayka.Ru
Добавить комментарий